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2025-04-14 11:37:43
2025-04-14
【摘要】近日，華南理工大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院吳凱教授與廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院吳逢春主任團隊的研究論文《Revealing Multiple Biological Subtypes of Schizophrenia through a Data-Driven Approach》已被《Journal of Translational Medicine》期刊錄用。該研究首次通過融合腦磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）和腸道微生物數(shù)據(jù)，結(jié)合數(shù)據(jù)驅(qū)動的聚類方法，深入分析了精神分裂癥患者在腦、腸以及“腦-腸軸”上的異質(zhì)性。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥存在多種相對獨立的生物學(xué)亞型，這些亞型在臨床癥狀和認(rèn)知表現(xiàn)上存在顯著差異。該研究為理解精神分裂癥的異質(zhì)性以及推動個體化精準(zhǔn)治療提供了新的見解。
精神分裂癥（schizophrenia, SZ）是一種具有高度異質(zhì)性的重性精神疾病，表現(xiàn)為包括妄想、幻覺、情感冷漠和社會退縮等復(fù)雜癥狀。由于異質(zhì)性，SZ患者的治療反應(yīng)存在差異，這提示可能存在由內(nèi)部生物機制引起的不同亞型。通過生物數(shù)據(jù)識別這些亞型，有助于克服異質(zhì)性帶來的診斷和治療挑戰(zhàn)。
基于此，研究納入了400名SZ患者和368名健康對照。其中，腦亞型研究的數(shù)據(jù)包含183名SZ患者和232名健康對照、以及CORBE數(shù)據(jù)集（SZ患者=67，健康對照=68）的結(jié)構(gòu)性MRI和靜息態(tài)功能性MRI數(shù)據(jù)；腸亞型研究的數(shù)據(jù)包括193名SZ患者和123名健康對照的糞便樣本。兩個數(shù)據(jù)集在98名參與者中存在重疊（SZ患者=43，健康對照=55），這部分將作為腦-腸亞型的數(shù)據(jù)。
本研究采用點乘融合方法整合腦部與腸道數(shù)據(jù)，并通過融合K-means、高斯混合模型及譜聚類的混合聚類策略，分別對SZ患者的腦部、腸道及腦-腸融合數(shù)據(jù)進行亞型分析。同時，計算了腦區(qū)間的功能連接特征及菌群之間的相互作用模式，以深入探討其生物學(xué)異質(zhì)性。最后，研究進一步分析了這些顯著差異特征與臨床癥狀及認(rèn)知功能之間的相關(guān)性。研究的整體技術(shù)路線如圖1所示。
圖1. 研究方法及技術(shù)路線。(a)提取腦特征的方法；(b)提取腸道特征的方法；(c)腦-腸特征融合與提取的方法；(d)數(shù)據(jù)驅(qū)動方法：整合了用于數(shù)據(jù)增強的去噪自編碼器（DAE）、用于降維的獨立成分分析（ICA），以及用于聚類的K-means、高斯混合模型（GMM）和譜聚類方法。
研究發(fā)現(xiàn)了兩種腦亞型、腦亞型1以結(jié)構(gòu)變異為主（白質(zhì)體積增加），并伴隨有顯著的陰性癥狀以及下降的認(rèn)知表現(xiàn)；腦亞型2以功能改變?yōu)橹鳎X網(wǎng)絡(luò)全局效率顯著提升），通常伴有更強的陽性癥狀。
圖2. 兩種腦亞型之間的差異及其對應(yīng)的生物標(biāo)志物。(a) 腦亞型1與健康對照的差別；(b) 腦亞型2與健康對照的差別；(c) 腦網(wǎng)絡(luò)特征差異(*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001)；(d) 腦功能連接差異；(e) 腦功能連接異常及其所在的網(wǎng)絡(luò)；(f) 臨床癥狀和認(rèn)知表現(xiàn)方面的差異(●:p_all < 0.05, ○:p_BSs < 0.05)；(g) 腦亞型1患者的PANSS和MCCB評分相關(guān)的生物標(biāo)志物；(h) 腦亞型2患者的PANSS評分相關(guān)的生物標(biāo)志物。
研究識別出三種腸道亞型：腸亞型1由Collinsella主導(dǎo)，認(rèn)知處理速度較高；腸亞型2由Prevotella主導(dǎo)，具有較強的菌群相互作用，伴隨顯著的陽性癥狀；腸亞型3由Streptococcus主導(dǎo)，語言學(xué)習(xí)能力表現(xiàn)較好。
圖3. 三種腸道亞型之間的差異及其對應(yīng)的生物標(biāo)志物。(a) α多樣性(***p < 0.001)差異；(b) 相對豐度的差異；(c) 菌屬之間異常的相互關(guān)系；(d) 臨床癥狀和認(rèn)知表現(xiàn)方面的差異；(e) 腸亞型1與MCCB評分相關(guān)的生物標(biāo)志物；(f) 腸亞型2與PANSS和MCCB評分相關(guān)的生物標(biāo)志物；(g) 腸亞型3與PANSS和MCCB評分相關(guān)的生物標(biāo)志物。
研究識別出兩種腦-腸亞型，腦-腸亞型1主要表現(xiàn)為腦功能與特定腸道菌群之間的連接異常；而腦-腸亞型2則以腦結(jié)構(gòu)與特定菌群之間的異常連接為主，常伴隨明顯的陽性癥狀。
圖4. 兩種腦-腸亞型之間的差異及其對應(yīng)的生物標(biāo)志物。(a) 融合特征方面的異常；(b) 臨床癥狀和認(rèn)知表現(xiàn)上的差異(▲: pall < 0.05，△: pB-GSs < 0.05)；(c) 腦-腸亞型1中與PANSS和MCCB評分相關(guān)的生物標(biāo)志物；(d) 腦-腸亞型2中與PANSS和MCCB評分相關(guān)的生物標(biāo)志物。
此外，各類亞型相對獨立，具有典型特征與生物標(biāo)志物，并與臨床癥狀和認(rèn)知功能顯著相關(guān)。
圖5. 精神分裂癥多種生物學(xué)亞型之間的重疊關(guān)系。(a) ?；鶊D展示了多種生物學(xué)亞型之間的重疊情況；(b) 散點圖顯示了各亞型在三類生物學(xué)數(shù)據(jù)集中的分布模式。
值得注意的是，腦亞型和腦-腸亞型與臨床癥狀的關(guān)聯(lián)最為緊密，而腸道亞型更能揭示認(rèn)知方面的生物標(biāo)志物。本研究展示了識別多種具有不同生物標(biāo)志物的生物學(xué)亞型的潛力，為實現(xiàn)精神分裂癥患者的個體化與精準(zhǔn)治療提供了可能性。
華南理工大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院碩士研究生王昱然為第一作者，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院的吳逢春主任和華南理工大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院的吳凱教授為共同通訊作者。本研究得到了國家重點研發(fā)計劃（2023YFC2414500, 2023YFC2414504）、國家自然科學(xué)基金（81971585, 72174082, 82271953, 82301688）及廣東省自然科學(xué)基金杰出青年基金（2021B1515020064）等項目的資助。
近年來，吳凱教授和吳逢春主任團隊聚焦于腦重大疾病（精神分裂癥、抑郁癥、雙相情感障礙等）的腦結(jié)構(gòu)及功能、腸道菌群的損傷機制以及智能輔助診斷領(lǐng)域已展開一系列研究工作。相關(guān)研究發(fā)表在Research、NeuroImage、Schizophrenia Research、Journal of Psychiatric Research等國際學(xué)術(shù)期刊上。
課題組前期相關(guān)論文：
[1] Guo M, Zhang H, Huang Y, et al. Transcriptional Patterns of Nodal Entropy Abnormalities in Major Depressive Disorder Patients with and without Suicidal Ideation. Research, 2025(8):0659. DOI: 10.34133/research.0659
[2] Peng R, Wang W, Liang L, et al. The brain-gut microbiota network (BGMN) is correlated with symptom severity and neurocognition in patients with schizophrenia. Neuroimage. 2025;308:121052. doi:10.1016/j.neuroimage.2025.121052
[3] Wang H, Peng R, Huang Y, et al. MO-GCN: A multi-omics graph convolutional network for discriminative analysis of schizophrenia. Brain Res Bull. 2025. doi:10.1016/j.brainresbull.2025.111199.
[4] Feng S, Huang Y, Li H, et al. Dynamic effective connectivity in the cerebellar dorsal dentate nucleus and the cerebrum, cognitive impairment, and clinical correlates in patients with schizophrenia. Schizophr Res. 2024;271:394-401. doi:10.1016/j.schres.2024.05.003.
[5] Feng S, Huang Y, Lu H, et al. Association between degree centrality and neurocognitive impairments in patients with Schizophrenia: A Longitudinal rs-fMRI Study. J Psychiatr Res. 2024;173:115-123. doi:10.1016/j.jpsychires.2024.03.007.
[6] Li H, Huang Y, Liang L, et al. The relationship between the gut microbiota and oxidative stress in the cognitive function of schizophrenia: A pilot study in China. Schizophr Res. 2024;267:444-450. doi:10.1016/j.schres.2024.03.053.
[7] Liang L, Li S, Huang Y, et al. Relationships among the gut microbiome, brain networks, and symptom severity in schizophrenia patients: A mediation analysis. Neuroimage Clin. 2024;41:103567. doi:10.1016/j.nicl.2024.103567.
[8] Li H, Li H, Zhu Z, et al. Association of serum homocysteine levels with intestinal flora and cognitive function in schizophrenia. J Psychiatr Res. 2023;159:258-265. doi:10.1016/j.jpsychires.2023.01.045.
