154
1
0
2025-06-20 15:41:47
2025-06-20
華南理工大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院吳凱教授團(tuán)隊與廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院吳逢春主任團(tuán)隊合作，在精神分裂癥研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。2025年6月，相關(guān)成果以題為“Multi-kingdom microbial changes and their associations with the clinical characteristics in schizophrenia patients”的研究論文，在線發(fā)表于《Translational psychiatry》。研究首次深入探究了慢性精神分裂癥患者在多界腸道微生態(tài)、基因及代謝途徑的特異性變化，并進(jìn)一步分析其與多種臨床表型特征之間的關(guān)聯(lián)特性，為理解精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制提供了新的微生物組學(xué)視角。
精神分裂癥（SZ）是一種復(fù)雜的精神障礙，全球終生患病率約為0.75%-1%，且其患病率和負(fù)擔(dān)呈上升趨勢，構(gòu)成了重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。近年來，腸腦軸的研究逐漸引起關(guān)注，人類微生物組可能為SZ的生物學(xué)機(jī)制提供新見解。課題組的前期研究顯示，SZ患者的腸道微生物組成、代謝途徑和臨床生化指標(biāo)與健康對照（HC）之間存在顯著差異，這些差異與精神疾病癥狀的嚴(yán)重程度及認(rèn)知功能密切相關(guān)。與此同時，關(guān)于多界微生物的研究興趣逐漸增加，因為大多數(shù)研究集中于細(xì)菌，忽視了腸道微生物組中真菌、古菌和病毒等其他微生物。因此，SZ患者的多界微生物特異性及其與臨床表型特征的關(guān)聯(lián)仍需進(jìn)一步明確和探討。
研究招募了36名SZ患者和55名HC，收集糞便樣本進(jìn)行宏基因組測序，臨床特征包括人口學(xué)信息、陽性與陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS）、MATRICS共識認(rèn)知成套測驗（MATRICS Cognitive Consensus Battery，MCCB）及多項生化指標(biāo)等相關(guān)數(shù)據(jù)。系統(tǒng)分析了腸道中細(xì)菌、真菌、古菌和病毒等多界微生物的組成與功能變化，旨在揭示精神分裂癥患者特有的多界微生物特征及其相互作用，并探討其與臨床表型特征的關(guān)聯(lián)。研究的整體技術(shù)路線如圖1所示。
在物種層面，SZ與HC在細(xì)菌和古菌優(yōu)勢物種上較為相似，但在真菌和病毒群落中存在差異。多樣性分析顯示SZ組α多樣性有下降趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義，β多樣性差異不顯著。LEfSe分析共鑒定出70個在兩組中差異顯著的物種（17種細(xì)菌、26種古菌、8種真菌和19種病毒）。例如，SZ組中白色念珠菌、霍亂弧菌噬菌體等微生物顯著升高，而Roseburia hominis、Faecalibacterium duncaniae等則顯著下降。
圖2.SZ患者與NC之間腸道微生物群組成及多樣性比較。(A) SZ與HC組中細(xì)菌、真菌、古菌和病毒的分類組成。柱狀圖展示微生物中豐度前十的種及其他物種的相對豐度，按分類系統(tǒng)著色。(B) SZ與HC組中四類微生物的α多樣性小提琴圖，采用Shannon、Simpson、Chao1和ACE四種指數(shù)進(jìn)行評估。統(tǒng)計差異采用Wilcoxon秩和檢驗，ns表示差異不顯著。(C) 微生物群的主坐標(biāo)分析（PCoA），基于Bray-Curtis距離顯示群落結(jié)構(gòu)分布，橢圓表示95%置信區(qū)間。β多樣性差異通過PERMANOVA（9999次置換，雙側(cè)檢驗）評估。
圖3.SZ與HC組間差異顯著的多界微生物種。使用線性判別分析（LDA）評分識別在豐度上存在顯著差異的微生物分類單元。系統(tǒng)發(fā)育樹展示這些物種的分類層級（從內(nèi)到外依次為界、門、綱、目、科、屬、種）。顯著差異的分類單元分別以藍(lán)色（SZ）與綠色（HC）標(biāo)注，黃色為無顯著差異。(A-B)細(xì)菌，(C-D)真菌，(E-F)古菌，(G-H)病毒。
在功能層面，盡管基因組α多樣性無顯著差異，SZ組在基因β多樣性上表現(xiàn)出獨特的群落結(jié)構(gòu)。SZ患者富集色氨酸代謝、泛醌合成、LAM生物合成等通路；HC組則富集氨基酸和糖類代謝通路。此外，色氨酸代謝相關(guān)的多個基因（如K00486、K03782、K04103）在SZ組顯著升高，提示該代謝通路可能在SZ發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
圖4.SZ與HC組間微生物功能差異分析。(A) 基因α多樣性小提琴圖，使用四種多樣性指數(shù)評估，Wilcoxon檢驗用于統(tǒng)計分析，ns表示差異不顯著。(B) 基于Bray-Curtis距離的PCoA分析，展示基因組成結(jié)構(gòu)差異，橢圓表示95%置信區(qū)間。β多樣性通過PERMANOVA檢驗。(C) 功能通路的氣泡圖，x軸為reporter score（正值表示在SZ組富集，負(fù)值表示在HC組富集），y軸為對應(yīng)的代謝通路及其KEGG大類，氣泡大小代表參與基因數(shù)。(D) 色氨酸代謝相關(guān)差異基因共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，綠色為差異顯著基因，灰色為無差異基因。(E-G) 色氨酸代謝路徑中關(guān)鍵基因（K00486, K03782, K04103）在SZ與HC組中的豐度箱線圖，*表示P < 0.05。
構(gòu)建了微生物共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)SZ組中物種間以及跨界（細(xì)菌-真菌-病毒等）相互作用更多，結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，伴有更多負(fù)相關(guān)關(guān)系。SZ組特有的代謝通路（如色氨酸代謝）主要與HC組通路呈負(fù)相關(guān)。此外，功能-物種關(guān)聯(lián)分析揭示多個特異性關(guān)聯(lián)模塊（如Ligilactobacillus ruminis 與氨基酸合成通路），提示協(xié)同失調(diào)可能參與SZ發(fā)病。
圖5.SZ與HC組間多界微生物及功能通路的互作網(wǎng)絡(luò)與相關(guān)性分析。(A) SZ組差異多界微生物共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，邊表示界內(nèi)或跨界微生物間的相關(guān)性，藍(lán)色為正相關(guān)，黃色為負(fù)相關(guān)，節(jié)點大小代表其連接度。(B) HC組差異多界微生物網(wǎng)絡(luò)。(C-D) SZ與HC組中差異代謝通路的共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)。(E) SZ組中差異微生物種與功能通路之間的相關(guān)性熱圖，顏色從藍(lán)至紅表示從負(fù)相關(guān)到正相關(guān)，強(qiáng)度表示相關(guān)強(qiáng)度，F(xiàn)DR P < 0.05顯著，Clusters 1–12表示不同的相關(guān)模塊，數(shù)字越小代表相關(guān)性越強(qiáng)。
我們進(jìn)一步分析了多界腸道微生物及其功能通路與精神分裂癥患者臨床特征之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)不同微生物界的組分與臨床指標(biāo)呈現(xiàn)出特異性關(guān)聯(lián)模式。在細(xì)菌中，Ligilactobacillus ruminis、Faecalibacterium屬物種與認(rèn)知功能（如言語流暢性）呈正相關(guān)，Roseburia hominis與陰性癥狀評分呈負(fù)相關(guān)，Wujia chipingensis與CRP水平負(fù)相關(guān)，而Streptococcus vestibularis則與同型半胱氨酸水平正相關(guān)；真菌中，Botrytis cinerea與視覺學(xué)習(xí)及工作記憶功能負(fù)相關(guān)；古菌如Methanoregula formicica與認(rèn)知表現(xiàn)負(fù)相關(guān)，而Methanococcoides methylutens等則呈正相關(guān)；病毒如Mycobacterium virus Renaud18與認(rèn)知功能呈正相關(guān)。在功能通路方面，群體感應(yīng)與陰性癥狀評分負(fù)相關(guān)，泛醌及類萜醌合成與色氨酸代謝通路與PANSS總分及CRP水平均正相關(guān)，但與多項認(rèn)知指標(biāo)負(fù)相關(guān)。上述結(jié)果表明，多界微生物及其代謝功能與SZ臨床癥狀、炎癥水平和認(rèn)知能力密切相關(guān)，可能為個體化診斷與干預(yù)提供新線索。
圖6.SZ與HC組間多界微生物種與功能通路與臨床關(guān)聯(lián)分析。(A) 多界微生物與臨床特征（疾病嚴(yán)重程度、認(rèn)知功能及氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)）之間的相關(guān)性圓形熱圖，藍(lán)-紅色梯度表示負(fù)-正相關(guān)，顏色強(qiáng)度代表相關(guān)強(qiáng)度，表示統(tǒng)計顯著（FDR P < 0.05）。(B) 微生物功能通路與臨床參數(shù)的相關(guān)性熱圖。
華南理工大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院的吳凱教授、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院的吳逢春主任及華南理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院的施雪濤教授為論文共同通訊作者，華南理工大學(xué)博士研究生朱寶圓、梁麗琴為論文共同第一作者。本研究得到了國家重點研發(fā)計劃（2023YFC2414500，2023YFC2414504）、國家自然科學(xué)基金（81971585，72174082，82271953，82301688）及廣東省自然科學(xué)基金杰出青年基金（2021B1515020064）等項目的資助。
近年來，吳凱教授和吳逢春主任團(tuán)隊聚焦于腦重大疾?。ň穹至寻Y、抑郁癥、雙相情感障礙等）的腦結(jié)構(gòu)及功能、腸道菌群的損傷機(jī)制以及智能輔助診斷領(lǐng)域已展開一系列研究工作。相關(guān)研究發(fā)表在Advanced science、Research、Journal of translational medicine、NeuroImage等國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊上。
課題組前期相關(guān)論文：
[1] Li W, Gao C, Li Z, et al. BrainFusion: a Low‐Code, Reproducible, and Deployable Software Framework for Multimodal Brain?Computer Interface and Brain?Body Interaction Research[J]. Advanced Science, 2025: e17408.
[2] Guo M, Zhang H, Huang Y, et al. Transcriptional patterns of nodal entropy abnormalities in major depressive disorder patients with and without suicidal ideation. Research. 0:DOI:10.34133/research.0659.
[3] Wang Y, Feng S, Huang Y, et al. Revealing multiple biological subtypes of schizophrenia through a data-driven approach[J]. Journal of Translational Medicine, 2025, 23(1): 505.
[4] Peng R, Wang W, Liang L, et al. The brain-gut microbiota network （BGMN） is correlated with symptom severity and neurocognition in patients with schizophrenia. Neuroimage. 2025;308:121052. doi:10.1016/j.neuroimage.2025.121052.
[5] Wang H, Peng R, Huang Y, et al. MO-GCN: A multi-omics graph convolutional network for discriminative analysis of schizophrenia. Brain Res Bull. 2025. doi:10.1016/j.brainresbull.2025.111199.
[6] Feng S, Huang Y, Lu H, et al. Association between degree centrality and neurocognitive impairments in patients with Schizophrenia: A Longitudinal rs-fMRI Study. J Psychiatr Res. 2024;173:115-123. doi:10.1016/j.jpsychires.2024.03.007.
[7] Li H, Huang Y, Liang L, et al. The relationship between the gut microbiota and oxidative stress in the cognitive function of schizophrenia: A pilot study in China. Schizophr Res. 2024;267:444-450. doi:10.1016/j.schres.2024.03.053.
[8] Liang L, Li S, Huang Y, et al. Relationships among the gut microbiome, brain networks, and symptom severity in schizophrenia patients: A mediation analysis. Neuroimage Clin. 2024;41:103567. doi:10.1016/j.nicl.2024.103567.
[9] Li H, Li H, Zhu Z, et al. Association of serum homocysteine levels with intestinal flora and cognitive function in schizophrenia. J Psychiatr Res. 2023;159:258-265. doi:10.1016/j.jpsychires.2023.01.045.
[10] Zhu B, Liang L, Huang Y, et al. Exploring the relationship between the gut microbiota and cognitive function in schizophrenia patients with distinct weights[J]. Schizophrenia Research, 2025, 280: 103-113.
