灣區(qū)時(shí)訊 胃癌是全球第五大常見惡性腫瘤，晚期胃癌的主要治療手段是全身系統(tǒng)性治療，包括化療、靶向治療等，然而，傳統(tǒng)的化療藥物在晚期胃癌中的療效已到瓶頸期，晚期胃癌患者的中位生存期在1年左右，難以滿足患者的治療需求。近年來，以PD-1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期胃癌患者的治療中初獲成效，為晚期胃癌的治療帶來了新的希望。

2024年5月28日，國際知名醫(yī)學(xué)期刊《英國醫(yī)學(xué)雜志》（The BMJ）發(fā)表了一項(xiàng)由中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授作為全球Leading PI開展的RATIONALE 305研究。這項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)雙盲、Ⅲ期臨床研究證實(shí)，替雷利珠單抗聯(lián)合化療相較安慰劑聯(lián)合化療可以顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者的總生存期，為晚期胃癌患者一線治療提供了新的選擇。

RATIONALE-305研究是徐瑞華教授作為全球Leading PI開展的一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究，患者隨機(jī)接受替雷利珠單抗聯(lián)合化療或安慰劑聯(lián)合化療，6個(gè)療程后如果仍然有效或穩(wěn)定則進(jìn)入維持治療階段。

在研究設(shè)計(jì)上，研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)目前晚期胃癌治療的痛點(diǎn)問題，做了兩點(diǎn)優(yōu)化：（1）維持治療的方案，既往大部分研究的設(shè)計(jì)是使用口服的卡陪他濱作為維持治療，但部分患者在服用卡陪他濱期間可能出現(xiàn)納差、惡心嘔吐、手足綜合征等反應(yīng)，甚至因此影響營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，因此RATIONAL-305采用了替雷利珠單抗/安慰劑±卡陪他濱作為維持治療方案，允許臨床醫(yī)生根據(jù)患者的耐受情況來決定是否口服卡陪他濱，進(jìn)而提高患者對(duì)治療的耐受性和依從性；（2）分層因素的選擇，腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌最常見的部位，且預(yù)后差，腹膜轉(zhuǎn)移患者能否從免疫治療中獲益是存在爭(zhēng)議的問題，因此研究團(tuán)隊(duì)將腹膜轉(zhuǎn)移作為分層因素，這也是在晚期胃癌免疫聯(lián)合化療的一線治療中首次將腹膜轉(zhuǎn)移作為分層因素的III期臨床研究。

該研究于2018年12月13日至2023年2月28日期間在東亞、歐洲和北美的141家醫(yī)療中心開展。共納入997例既往未接受過系統(tǒng)治療的HER2（-）局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性GC/GEJC患者。受試者按照1:1的比例隨機(jī)分為兩組，分別接受替雷利珠單抗聯(lián)合化療（研究者選擇的化療方案：奧沙利鉑和卡培他濱，或順鉑和5-氟尿嘧啶）（n=501）或安慰劑聯(lián)合化療（n=496）治療。根據(jù)區(qū)域、PD-L1表達(dá)水平、是否存在腹膜轉(zhuǎn)移以及研究者選擇的化療方案進(jìn)行分層。主要終點(diǎn)包括PD-L1腫瘤區(qū)域陽性（TAP）評(píng)分≥5%的患者和所有隨機(jī)患者的總生存期。并對(duì)所有接受研究性治療（≥1劑）的患者進(jìn)行安全性評(píng)估。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD-L1 TAP評(píng)分≥5%的受試者使用替雷利珠單抗聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療相比，總生存期顯著改善，刷新了晚期胃癌患者的生存紀(jì)錄（中位OS 17.2個(gè)月vs. 12.6個(gè)月；HR 0.74，95% CI：0.59 ~ 0.94，P=0.006）；在所有隨機(jī)的受試者中，替雷利珠單抗聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療相比，總生存期有顯著改善（中位OS 15.0個(gè)月vs 12.9個(gè)月；HR 0.80，95% CI：0.70 ~ 0.92，P=0.001）；亞組分析發(fā)現(xiàn)不管有無腹膜轉(zhuǎn)移，替雷利珠單抗聯(lián)合化療的總生存期均優(yōu)于單純化療。安全性方面，替雷利珠單抗聯(lián)合化療組與安慰劑聯(lián)合化療組分別有54%和50%的受試者出現(xiàn)了≥3級(jí)治療相關(guān)的不良事件。

RATIONALE-305研究顯示，無論患者PD-L1 TAP評(píng)分≥5%或是全人群，替雷利珠單抗聯(lián)合化療相較于安慰劑聯(lián)合化療用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性GC/GEJC患者一線治療可顯著延長(zhǎng)患者的生存期，并解釋了腹膜轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者同樣能從免疫聯(lián)合化療中獲益，為晚期胃癌患者的一線治療提供了新的治療選擇。

RATIONAL-305研究顯示替雷利珠單抗聯(lián)合化療組較安慰劑聯(lián)合化療組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了20%，這是我國學(xué)者在踐行健康中國戰(zhàn)略，提高人民健康水平的道路上實(shí)現(xiàn)的重要突破，將為晚期胃癌患者提供新的治療選擇。基于此項(xiàng)研究的積極結(jié)果，替雷利珠單抗獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，聯(lián)合氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌的一線治療，納入醫(yī)保，并寫入中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）胃癌專家委員會(huì)指南。

值得一提的是，該研究是一項(xiàng)全球性多中心的III期研究，其受試者中接近50%來自中國以外的亞太或歐美國家。該研究的成功也將助力我國自主研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑走出國門，有望獲批歐美國家的適應(yīng)癥，為全球晚期胃癌患者帶來福音。

研究者簡(jiǎn)介：

徐瑞華

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員，醫(yī)學(xué)博士，中山大學(xué)腫瘤防治中心主任、醫(yī)院院長(zhǎng)、研究所所長(zhǎng)，華南惡性腫瘤防治全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，教授，博士生導(dǎo)師。

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)，中國抗癌協(xié)會(huì)副理事長(zhǎng)，中國抗癌協(xié)會(huì)靶向治療專委會(huì)首屆主任委員，中國抗癌協(xié)會(huì)化療專委會(huì)候任主任委員，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)腸癌專委會(huì)主任委員，《Cancer Communications》主編，研究生教材《腫瘤學(xué)》主編，本科生教材《臨床腫瘤學(xué)》主編。

以通訊或第一作者在國際頂級(jí)期刊JAMA、The BMJ、Cell、Nature Medicine、Nature Materials、Cancer Cell、Lancet Oncology等發(fā)表SCI論文200余篇，連續(xù)2年入選科睿唯安（Clarivate Analytics）全球高被引科學(xué)家，連續(xù)6年入選中國高被引學(xué)者榜單。以第一完成人獲國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、全國創(chuàng)新爭(zhēng)先獎(jiǎng)1項(xiàng)、省部級(jí)一等獎(jiǎng)6項(xiàng)、何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)、吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎(jiǎng)、談家楨臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)及CSCO年度成就獎(jiǎng)。入選國家百千萬人才工程、全國先進(jìn)工作者、國務(wù)院特殊津貼專家、南粵百杰人才培養(yǎng)工程、國家衛(wèi)生計(jì)生突出貢獻(xiàn)中青年專家等人才項(xiàng)目。

邱妙珍

中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科主任醫(yī)師、主診教授、博士生導(dǎo)師。美國約翰霍普金斯大學(xué)博士后，入選國家高層次青年人才，廣東省自然科學(xué)基金杰出青年基金獲得者，榮獲國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)和省部級(jí)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)等獎(jiǎng)勵(lì)四項(xiàng)，主持科技重大專項(xiàng)子課題、國自然面上等科研基金10項(xiàng)，在BMJ、JAMA Oncol等雜志發(fā)表第一/通訊作者SCI論文80余篇。

論文鏈接：https://www.bmj.com/content/385/bmj-2023-078876

通訊員/文朝陽 陳鋆 趙現(xiàn)廷

責(zé)任編輯/劉秀