盡管最近在營養(yǎng)不良領域取得了進展，但目前依靠高蛋白高熱量配方供應的飲食療法仍然困擾著受損器官的短暫恢復，導致大量病例復發(fā)。這部分是由于目前的研究模型在概括臨床營養(yǎng)不良的機制探索方面的不足。

灣區(qū)時訊 2024年5月30日，華南理工大學任嬌艷團隊在Advanced Science在線發(fā)表題為“Soy Peptide Supplementation Mitigates Undernutrition through Reprogramming Hepatic Metabolism in a Novel Undernourished Non-Human Primate Model”的研究論文，該研究在一種新的非人類營養(yǎng)不良靈長類動物模型中，大豆肽補充劑通過重編程肝臟代謝減輕營養(yǎng)不良。以1636只束狀獼猴為研究對象，建立了與人類相關的營養(yǎng)不良體重年齡z-score (WAZ)判定標準，截斷點≤-1.83，作為鑒定營養(yǎng)不良非人靈長類動物(U-NHPs)的基準。U-NHPs表現(xiàn)為多器官病理異常。

由于線粒體功能障礙導致的以脂肪酸氧化受損為特征的肝臟脂質代謝嚴重失調，但不太可能是過氧化物酶體紊亂，被確定為U-NHPs的錨定代謝畸變。線粒體功能障礙的典型表現(xiàn)為線粒體數(shù)目減少、長鏈脂肪酸積累和OXPHOS復合物的破壞。大豆肽處理的U-NHPs增加了WAZ評分，此外還減輕了線粒體功能障礙并恢復了OXPHOS復合物水平。該研究開發(fā)了鑒定U-NHPs的創(chuàng)新標準，揭示了迄今為止未知的營養(yǎng)不良分子機制，并進一步證明了大豆肽補充可重新編程線粒體功能，以重建脂質代謝平衡，減輕營養(yǎng)不良。

營養(yǎng)不良是一種有害的健康風險，是由于營養(yǎng)需求與正常生理功能之間的不平衡造成的。從廣義上講，這表現(xiàn)為營養(yǎng)過剩，攝入過多的卡路里，導致脂肪的不成比例的積累和體重增加(肥胖)或營養(yǎng)不足，這是攝入的卡路里和必需營養(yǎng)素不足，典型的生長發(fā)育遲緩，體重減輕，免疫系統(tǒng)減弱，身心發(fā)育受損。營養(yǎng)不良不同于惡病質，惡病質是一種消耗綜合征，其特征是體重逐漸減輕、肌肉萎縮和體脂減少，通常與慢性疾病有關，如癌癥、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和某些自身免疫性疾病。在全球范圍內(nèi)，營養(yǎng)不良不僅造成嚴重的健康風險和發(fā)病率和死亡率的增加，而且由于生產(chǎn)力的喪失而對經(jīng)濟發(fā)展構成巨大威脅。

嚴重營養(yǎng)不良主要表現(xiàn)為極度體重減輕和復雜的表型特征，包括因營養(yǎng)特別是蛋白質攝入不足而引起的皮膚干燥和病變、頭發(fā)色素沉著喪失和水腫。眾所周知，HIV、癌癥、腸道疾病(IBD)、感染和復發(fā)性腹瀉會大幅增加能量需求和/或干擾營養(yǎng)吸收和代謝，也是導致人類營養(yǎng)不良的主要原因。這些加上在營養(yǎng)不良個體中零星報道的多器官損傷和代謝失調，強調了疾病狀態(tài)的病因和機制的復雜性。多年來，在了解營養(yǎng)不良的機制方面取得了一些進展。最近，研究發(fā)現(xiàn)過氧化物酶體和線粒體功能障礙是營養(yǎng)不良相關的肝脂肪變性和ATP耗竭的基礎，這提高了以線粒體功能恢復為目標對抗營養(yǎng)不良的可能性。

盡管如此，目前的飲食治療仍然依賴于高蛋白高熱量配方的營養(yǎng)恢復，這已經(jīng)實現(xiàn)了死亡率的相對降低，但受損器官的恢復仍然難以捉摸，導致大量病例復發(fā)。這種現(xiàn)象可能部分歸因于缺乏適當?shù)哪Ｐ?，該模型不僅在系統(tǒng)發(fā)育上最接近人類，而且能夠概括營養(yǎng)不良的臨床狀態(tài)以進行機制探索。到目前為止，嚙齒動物模型并不能充分反映營養(yǎng)不良人類的病理復雜性，而營養(yǎng)不良仔豬模型甚至出現(xiàn)了白蛋白水平升高，這與營養(yǎng)不良個體中觀察到的低白蛋白血癥相反。

大豆肽治療后U-NHP肝臟脂質代謝重編程和營養(yǎng)不良減輕的分子機制示意圖(Credit:Advanced Science)

非人靈長類動物(NHPs)在系統(tǒng)發(fā)育上與人類最接近，具有相似的基因組、晝夜節(jié)律、營養(yǎng)需求和攝食模式。大約60年前，狒狒被用來模擬部分營養(yǎng)不良癥狀，并證明NHPs可以作為研究營養(yǎng)不良的有價值的工具。然而，目前還沒有利用NHPs系統(tǒng)研究營養(yǎng)不良的病理生理機制，并以此為基礎設計有效的治療策略。

該研究根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的人體測量指數(shù)，使用一種新的標準(WAZ≤-1.83)鑒定了營養(yǎng)不良的非人靈長類動物(U-NHPs)。在U-NHPs中觀察到多個器官的顯著損傷，特別是由于線粒體功能障礙和脂肪酸氧化失衡導致的肝臟脂質代謝失調。基于這些發(fā)現(xiàn)，大豆肽被證明可以通過調節(jié)肝臟脂肪酸代謝來有效緩解營養(yǎng)不良。

原文鏈接

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202306890

文章來源|“iNature”

責任編輯/劉秀