灣區(qū)時訊 7月1日,中山大學腫瘤防治中心張力、趙洪云教授團隊在國際頂級雜志《柳葉刀腫瘤》(The Lancet Oncology)發(fā)表了靶向EGFRxHER3雙特異性抗體偶聯(lián)藥物倫康依隆妥單抗(BL-B01D1)治療晚期實體瘤的I期臨床研究結(jié)果。作為全球首個同時針對腫瘤細胞膜蛋白EGFR和HER3的國內(nèi)原研抗體偶聯(lián)藥物,BL-B01D1在既往治療失敗的多種實體腫瘤患者中均表現(xiàn)出突破性的療效。值得一提的是,在多藥耐藥后的晚期肺癌和鼻咽癌上,該藥體現(xiàn)了出類拔萃的抗腫瘤活性,腫瘤客觀緩解率是該階段所有治療藥物中最高的。同時,BL-B01D1具有良好的安全性、耐受性,為多線治療后的晚期腫瘤患者提供了治療新選擇。
近幾年,抗體偶聯(lián)藥物(ADC)異軍突起,單克隆抗體+連接子+載體毒素的組合可以實現(xiàn)低毒高效的精準治療目的,眾多單抗ADC分別在肺癌、乳腺癌等多個瘤腫中獲批適應(yīng)癥。BL-B01D1作為國產(chǎn)原研新藥,研發(fā)過程中突破了單抗瓶頸,采用可裂解連接子,實現(xiàn)了單抗ADC到雙抗ADC的突破,同時靶向兩個腫瘤中高表達的膜蛋白EGFR和HER3,可以使載體毒素更高效地作用于腫瘤細胞中,實現(xiàn)療效的提升。研究團隊在全球首次報道了雙特異性ADC藥物BL-B01D1的I期臨床研究結(jié)果,在此基礎(chǔ)上,BL-B01D1也成為全球首個開展III期臨床研究的雙抗ADC藥物,是“中國學者+國產(chǎn)原創(chuàng)新藥”的突破性成果,該藥研發(fā)開啟了雙特異抗體偶聯(lián)藥物治療腫瘤新時代,對新藥研發(fā)具有里程碑式的意義。
晚期腫瘤發(fā)病率高、惡性程度高,死亡率高,是國民健康的重大威脅,且晚期惡性腫瘤耐藥后用藥選擇有限,亟需新的藥物破局。“魔術(shù)子彈”抗體-藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugates, ADC)藥物由抗體、連接子和細胞毒性有效載荷組成,可選擇性地向表達抗原的腫瘤細胞輸送毒性藥物,近年來單抗ADC藥物方興未艾,憑借精準治療、高效低毒等優(yōu)秀特性,如DS8201等HER2的ADC已獲批乳腺癌、肺癌等適應(yīng)癥。但是,目前尚無任何針對兩個靶點的雙抗ADC報道。
引領(lǐng)全球:全球首個雙特異性抗體偶聯(lián)藥物,靶向腫瘤廣泛表達的EGFR和HER3
BL-B01D1是全球首個針對EGFR X HER3的雙特異性ADC藥物。EGFR和HER3都是廣泛高表達于多種腫瘤細胞膜表面的蛋白,尤其在肺癌和鼻咽癌等實體腫瘤上。BL-B01D1突破了藥物研發(fā)的瓶頸,首次實現(xiàn)雙靶點抗體+連接子+載體毒素的結(jié)構(gòu)設(shè)計,可同時結(jié)合腫瘤細胞上的EGFR和HER3,由此獲得靶向性和抗腫瘤活性兩方面的增強。2021年,張力教授、趙洪云教授帶領(lǐng)團隊啟動了該項目的多中心I期臨床研究,評估了BL-B01D1在晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者中的安全性和初步治療效果。
突破瓶頸:為既往多種抗癌藥物失敗的實體瘤患者提供新的治療選擇
從2021年12月8日至2023年3月13日,研究納入了195例患者,包括113例非小細胞肺癌,42例鼻咽癌,13例小細胞肺癌,25例頭頸部鱗狀細胞癌,1例胸腺鱗狀細胞癌和1例頜下淋巴上皮樣癌。
截至2023年8月17日,在174例可評估療效的患者中,中位隨訪時間為6.9個月,其中89例(51%)的患者既往已經(jīng)接受過3線及以上的抗腫瘤治療后進展,在60例(34%)患者中觀察到了客觀緩解(PR)。
BL-B01D1在晚期實體瘤中的療效(*星號標記為初步評估后觀察到客觀緩解)
療效提升:在既往治療失敗后的EGFR突變型、野生型肺癌和鼻咽癌中,該藥的客觀緩解率為同等情況下最高
- 在EGFR突變的非小細胞肺癌中,BL-B01D1的療效尤為矚目,納入的患者中90%已經(jīng)對三代EGFR-TKI治療耐藥,且70%的患者既往接受過3線及以上的全身治療,BL-B01D1的客觀緩解率(ORR)達52.5%,疾病控制率(DCR)達到87.5%。而目前標準治療的客觀緩解率為26.7%-48.1%不等?;谠摻Y(jié)果,為造福更多患者,張力教授團隊牽頭開展的一項“在EGFR-TKI治療失敗的EGFR敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者中對比BL-B01D1與含鉑化療(系統(tǒng)一線)的III期隨機對照臨床研究”正在進行中。
- 在EGFR野生型非小細胞肺癌中,納入的62例患者均曾接收含鉑雙藥化療并已經(jīng)失敗(其中93.5%的患者既往接受過免疫治療),BL-B01D1的客觀緩解率達到了30.6%,疾病控制率達到了87.1%。目前針對這類人群標準治療藥物有效率僅為16.6%。
BL-B01D1在既往多線治療的EGFR突變非小細胞肺癌中的療效
- 在鼻咽癌患者中,BL-B01D1也展現(xiàn)出了鼓舞人心的療效。即使94.6%患者既往已經(jīng)接受過PD-1/L1單抗治療,BL-B01D1的客觀緩解率也達到了37.8%,疾病控制率達100%。同等情況下的鼻咽癌標準治療客觀緩解率為23.5%-37.6%不等?;诒茄拾┲械某錾熜В瑥埩淌趫F隊牽頭開展的一項“評估 BL-B01D1 對比醫(yī)生選擇的化療方案在既往經(jīng) PD-1/PD-L1 單抗治療且經(jīng)至少兩線化療治療失敗的復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的III期臨床研究”也在進行中。
BL-B01D1在既往多線治療的鼻咽癌中的療效
安全耐受:在充分完善的支持治療下,安全性和耐受性均表現(xiàn)良好
在安全性方面,BL-B01D1該臨床試驗結(jié)果中最常見的3級及以上與治療相關(guān)的不良事件是中性粒細胞減少(47%)、貧血(39%)、白細胞減少(39%)和血小板減少(32%)。52例(27%)患者在用藥中降低劑量,5例(3%)患者因與治療相關(guān)的不良事件中止治療。僅1例患者發(fā)生藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺病。
抗體偶聯(lián)藥物均存在治療窗口較窄的技術(shù)性要求,同類的單抗ADC藥物均有報道因藥物劑量過大引發(fā)的治療相關(guān)嚴重毒性。本研究通過改良的i3+3爬坡設(shè)計,快速高效達到了窗口治療劑量,大部分受試者在推薦劑量2.5mg/kg第1天,第8天給藥的三周方案治療中,毒性均可耐受,治療相關(guān)的毒性在充分的支持治療中得到緩解。
走向世界:彰顯中國學者+國產(chǎn)原研新藥的國際影響力
本研究自2021年啟動并開始招募受試者就引發(fā)了全球關(guān)注。2023年6月,本研究的首次中期分析報道被納入了美國腫瘤年會ASCO大會口頭報告,作為新治療板塊的排名第1的摘要,編號3001,得到了國際同行的普遍關(guān)注。2023年10月在歐洲腫瘤大會ESMO上,本研究更新的部分結(jié)果同樣獲得口頭報告展示的邀請,在肺癌上有效的抗腫瘤活性數(shù)據(jù)引發(fā)全球關(guān)注。就在今年2月本研究投稿《柳葉刀腫瘤》的同時,BL-B01D1成功轉(zhuǎn)化,總價值高達84億美元,創(chuàng)造了國產(chǎn)原研藥物海外授權(quán)的新紀錄。
張力教授研究團隊參加ASCO大會
面向患者:更多III期研究正在進行中
根據(jù)本研究結(jié)果,推薦每3周為周期在第1天和第8天注射2.5 mg/kg的劑量作為中國患者的2期推薦劑量(R2PD)。目前BL-B01D1在肺癌、晚期鼻咽癌中的III期臨床研究也已進行中(NCT06382129, NCT06118333)。期待BL-B01D1的后續(xù)結(jié)果,未來造福更多的腫瘤患者。
習近平總書記指出,必須加強科技創(chuàng)新特別是原創(chuàng)性、顛覆性科技創(chuàng)新,加快實現(xiàn)高水平科技自立自強,打好關(guān)鍵核心技術(shù)攻堅戰(zhàn),使原創(chuàng)性、顛覆性科技創(chuàng)新成果競相涌現(xiàn),培育發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力的新動能。向“新”而行,以“質(zhì)”致遠,“中國學者+國產(chǎn)原創(chuàng)新藥”研發(fā)是健康領(lǐng)域發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力、推動高質(zhì)量發(fā)展的生動實踐。
中山大學腫瘤防治中心張力教授、趙洪云教授為該文章的通訊作者,馬宇翔副主任醫(yī)師、黃巖主任醫(yī)師、趙媛媛主任醫(yī)師、趙珅副研究員、薛錦慧醫(yī)師、楊云鵬主任醫(yī)師、方文峰教授為該文章的共同第一作者。
論文鏈接:
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(24)00159-1/abstract
研究者簡介:
通訊作者 張力教授
- 中山大學腫瘤防治中心內(nèi)科主任導師、博士生導師、二級教授、肺癌首席專家
- 中國抗癌協(xié)會(CACA)癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會主任委員
- 中國抗癌協(xié)會(CACA)腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會候任主任委員
- 中國臨床腫瘤學會(CSCO)免疫治療專家委員會候任主任委員
- 中國臨床腫瘤學會(CSCO)非小細胞肺癌專家委員會副主任委員
- 中國臨床腫瘤學會(CSCO)腫瘤支持與康復治療專家委員會副主任委員
- 廣東省醫(yī)學會臨床研究學分會主任委員
- 廣東省臨床醫(yī)學會精準醫(yī)學分會主任委員
通訊作者 趙洪云教授
- 中山大學腫瘤防治中心I期病房主任,臨床研究部副主任,教授,主任醫(yī)師,博士生導師
- 廣東省臨床醫(yī)學學會肺癌精準治療及臨床研究專委會主任委員
- 中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會青年委員會副主任委員
- 廣東省抗癌協(xié)會化療專業(yè)委員會青年委員會副主任委員
- 《健康中國2030》腫瘤健康之“肺癌規(guī)范化診療”項目組專家顧問
第一作者 馬宇翔副主任醫(yī)師
- 中山大學腫瘤防治中心腫瘤學博士,副主任醫(yī)師,碩士生導師
- 中山大學腫瘤防治中心臨床試驗中心I期病房副主任醫(yī)師
- 廣東省臨床醫(yī)學會肺癌精準治療與臨床研究專業(yè)委員會秘書
- 廣東省抗癌協(xié)會化療專業(yè)青年委員會委員
通訊員/文朝陽 趙現(xiàn)廷 陳鋆
責任編輯/劉秀
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