灣區(qū)時(shí)訊 7月25日，中山大學(xué)腫瘤防治中心孫穎、馬駿、呂佳蔚團(tuán)隊(duì)在國際頂級(jí)腫瘤期刊《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）上在線發(fā)表研究成果：治療中循環(huán)腫瘤DNA作為癌癥患者實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測的生物標(biāo)志物：EP-SEASON研究。該研究以鼻咽癌作為研究模型，通過動(dòng)態(tài)追蹤患者血漿中的游離Epstein-Barr病毒DNA（cfEBV DNA，一種循環(huán)腫瘤DNA）成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)患者治療響應(yīng)性和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)時(shí)監(jiān)測，為開展個(gè)體化治療提供了可靠的生物標(biāo)志物，研究結(jié)果有望幫助患者定制基于實(shí)時(shí)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體化治療策略。

各種抗腫瘤治療（如放療、化療、靶向治療等）在縮小腫瘤的同時(shí)也會(huì)觸發(fā)腫瘤細(xì)胞自身及其所在微環(huán)境不斷演進(jìn)。值得注意的是，這些改變反過來又會(huì)進(jìn)一步影響抗腫瘤治療療效。因此，在臨床上，患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)并非一成不變，而是隨著治療的進(jìn)行動(dòng)態(tài)地發(fā)生著改變。理論上，重復(fù)進(jìn)行腫瘤組織活檢獲取這一信息是最為可靠的方案，但是由于其有創(chuàng)性，臨床上的應(yīng)用受到極大的限制，患者接受度低。因此，目前尚缺乏簡便可靠的手段來準(zhǔn)確、實(shí)時(shí)地監(jiān)測抗腫瘤治療療效和患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

利用人體體液作為標(biāo)本來源檢測獲取腫瘤相關(guān)信息的技術(shù)被稱為“液體活檢”。這項(xiàng)技術(shù)作為一種新興、無創(chuàng)的疾病診斷和監(jiān)測工具，目前主要被應(yīng)用于疾病篩查和殘留病灶檢測。那么，“液體活檢”能否應(yīng)用于腫瘤患者治療療效和疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)時(shí)監(jiān)測呢？

流行病區(qū)的鼻咽癌與Epstein-Barr病毒（EBV）感染密切相關(guān)。鼻咽癌細(xì)胞可以釋放游離病毒DNA入血，每個(gè)癌細(xì)胞平均包含高達(dá)50個(gè)EBV拷貝，因此其可以通過液體活檢技術(shù)被敏感地檢測?；诖?，研究者以該疾病作為模型，開展了一項(xiàng)前瞻性、大樣本的觀察性隊(duì)列研究。研究共收集了1000例接受根治性放化療的鼻咽癌患者治療過程中12個(gè)時(shí)間點(diǎn)的外周血（12個(gè)檢測時(shí)間點(diǎn)分別是：治療開始前、每程新輔助化療后、放療期間每周、放療結(jié)束后1周以及放療結(jié)束后1-3月），首次完整地繪制了誘導(dǎo)化療以及放療過程中cfEBV DNA的動(dòng)態(tài)變化圖譜（圖1）。

研究者發(fā)現(xiàn)，在新輔助化療階段，cfEBV DNA的清零率隨著治療的進(jìn)行逐漸升高，但清零速率卻隨著療程的進(jìn)行顯著降低；特別是進(jìn)入第三程誘導(dǎo)化療后，僅有6.3%的患者cfEBV DNA可以清零。值得注意的是，一旦進(jìn)入放療階段，cfEBV DNA的清零速率又會(huì)重新升高并呈現(xiàn)出獨(dú)特的規(guī)律：在放療第1周和第3周出現(xiàn)兩個(gè)高峰，而到了第4周后清零速率則降至極低水平（4.9%）。

圖1.EP-SEASON研究設(shè)計(jì)及外周血采集概況

研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，治療中cfEBV DNA的動(dòng)態(tài)變化與患者的治療響應(yīng)性和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)之間呈現(xiàn)出密切的聯(lián)動(dòng)關(guān)系。cfEBV DNA快速清零的患者，腫瘤迅速縮小，治療響應(yīng)性好；而cfEBV DNA持續(xù)升高的患者，腫瘤則不斷增大，治療響應(yīng)性差。此外，患者的3年無病生存率會(huì)隨著cfEBV DNA清零的延遲而呈現(xiàn)持續(xù)下降的趨勢(shì)。值得注意的是，對(duì)于新輔助化療期間cfEBV DNA未清零而放療開始后2周內(nèi)迅速清零的患者并非遵從這一規(guī)律。這部分患者的3年無病生存率可以達(dá)到90%，媲美接受1程新輔助化療后cfEBV DNA即迅速清零的患者（圖2）。這說明即便患者對(duì)新輔助化療不敏感，但如果及時(shí)轉(zhuǎn)入放療且其對(duì)放療敏感，那么患者的遠(yuǎn)期腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)仍然很低。

圖2. 治療中動(dòng)態(tài)cfEBV DNA與患者3年無病生存率聯(lián)動(dòng)關(guān)系圖

基于以上結(jié)果，研究者利用無監(jiān)督聚類的方法，根據(jù)各時(shí)間點(diǎn)cfEBV DNA清零分組間的危險(xiǎn)比（Hazard ratio）將患者劃分為早反應(yīng)型-type A、早反應(yīng)型- type B、中等反應(yīng)型、遲反應(yīng)型- type A、遲反應(yīng)型- type B和治療抵抗型。在既往研究（Lv et al. Nat Commun, 2019）的基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善了這一基于cfEBV DNA清零規(guī)律的分型體系（圖3）。

圖3.基于治療中動(dòng)態(tài)cfEBV DNA的分型體系

最后，研究者探究了各時(shí)間點(diǎn)cfEBV DNA清零和未清零患者潛在有效的治療策略，并提出利用治療中cfEBV DNA的動(dòng)態(tài)清零情況來幫助患者定制基于實(shí)時(shí)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體化治療策略，而非現(xiàn)有的“一成不變”的治療模式（圖4）。

圖4. 基于治療中cfEBV DNA的“風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)性”個(gè)體化治療策略

那么，生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的“風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)性”治療策略能否有望提高患者的生存呢？研究者進(jìn)一步開展了一項(xiàng)II期、多中心、傘式臨床試驗(yàn)（EP-STAR研究），研究正在進(jìn)行中，目前已完成患者入組。期待這項(xiàng)研究未來能為這一問題提供更多答案。

研究團(tuán)隊(duì)合影

中山大學(xué)腫瘤防治中心孫穎教授、周冠群副主任醫(yī)師、陳雨沛副主任醫(yī)師、馬駿教授為該論文的共同通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心呂佳蔚博士、徐凌芯博士、李智軒博士、林麗副主任醫(yī)師、吳晨飛博士為共同第一作者。

研究者簡介

通訊作者：孫穎教授

中山大學(xué)腫瘤防治中心副院長，國家重大人才工程入選者，享受政府特殊津貼專家，人社部國家“百千萬人才工程“有突出貢獻(xiàn)中青年專家，科技部創(chuàng)新人才推進(jìn)計(jì)劃-中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才?，F(xiàn)任中國抗癌協(xié)會(huì)理事會(huì)理事，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）鼻咽癌專委會(huì)副主任委員，中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤大數(shù)據(jù)與真實(shí)世界研究專委會(huì)副主任委員。長期致力于“鼻咽癌的精準(zhǔn)治療和人工智能大數(shù)據(jù)”的研究。首創(chuàng)AI輔助鼻咽癌精準(zhǔn)放療新技術(shù)，主持建成的放療數(shù)據(jù)整合平臺(tái)、腫瘤醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)平臺(tái)、腫瘤放療靶區(qū)及危及器官自動(dòng)勾畫平臺(tái)均已應(yīng)用于臨床和科研；創(chuàng)立中晚期鼻咽癌最佳時(shí)機(jī)/藥物的放化聯(lián)合新方案，作為聯(lián)合主席牽頭制定了《中國-美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)鼻咽癌臨床診治國際指南》。代表性成果作為通訊/一作（含共同）發(fā)表于N Engl J Med、Lancet、JAMA、Nat Med、Cancer Cell等權(quán)威期刊；主持國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國自然重大研究計(jì)劃重點(diǎn)支持項(xiàng)目、國自然數(shù)學(xué)天元基金數(shù)學(xué)與醫(yī)療健康交叉重點(diǎn)專項(xiàng)等；發(fā)明專利已授權(quán)15項(xiàng)，轉(zhuǎn)讓5項(xiàng)；作為主要完成人之一獲國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)3項(xiàng)。

通訊作者：周冠群副主任醫(yī)師

中山大學(xué)腫瘤防治中心放療科副主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師。擅長鼻咽癌、喉癌、下咽癌等頭頸部惡性腫瘤的放療。主要研究方向?yàn)楸茄拾┑膫€(gè)體化治療和正常組織損傷。第一或共同第一作者發(fā)表SCI論文40余篇，包括Nature Medicine、Cancer Cell, Lancet Oncol、Nat Commun兩篇、Clin Cancer Res兩篇、Int J Radia Oncol Bio Phys三篇等。主持國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目、廣東省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、廣東省青年提升項(xiàng)目各1項(xiàng)。獲得2014年“中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)”，2014年“廣東省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)”和2014年“教育部科學(xué)技術(shù)進(jìn)步一等獎(jiǎng)”。

通訊作者：陳雨沛副主任醫(yī)師

中山大學(xué)腫瘤防治中心放療科副主任醫(yī)師、研究員、博士生導(dǎo)師。研究方向?yàn)楸茄拾┺D(zhuǎn)移機(jī)制及干預(yù)策略，發(fā)表一作/通訊論文多篇，包括Lancet*3、 Ann Oncol*2、Cell Res、J Clin Oncol、Nat Med、Cancer Cell、Sci Adv、Adv Sci等；其中3篇論文入選ESI TOP 1%高被引論文，1篇論文入選1‰熱點(diǎn)論文。任美國國家癌癥研究院鼻咽癌臨床試驗(yàn)協(xié)作組委員和中國-美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)鼻咽癌聯(lián)合指南專家組委員。入選教育部高層次人才青年項(xiàng)目、中國科協(xié)青年人才托舉工程，并入選Elsevier全球前2%頂尖科學(xué)家榜單。獲第十四屆吳孟超院士醫(yī)學(xué)青年基金獎(jiǎng)、中國生命科學(xué)十大進(jìn)展、人民網(wǎng)“人民好醫(yī)生”等獎(jiǎng)勵(lì)。

通訊作者：馬駿院士

中國科學(xué)院生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)學(xué)部院士、中山大學(xué)腫瘤防治中心常務(wù)副院長、教授、博士生導(dǎo)師，致力于鼻咽癌臨床分期、綜合治療及精確調(diào)強(qiáng)放射治療等方面的研究。現(xiàn)任國務(wù)院學(xué)位委員會(huì)特種醫(yī)學(xué)評(píng)議組召集人、第八屆教育部科學(xué)技術(shù)委員會(huì)生命醫(yī)學(xué)部委員、中國臨床腫瘤協(xié)會(huì)鼻咽癌委員會(huì)首任主任委員、中國抗癌協(xié)會(huì)鼻咽癌專業(yè)委員會(huì)主任委員。以最后/唯一通訊作者在國際醫(yī)學(xué)頂尖刊物如N Engl J Med、Lancet（3篇）、JAMA、BMJ（2篇）、Nat Med、Cancer Cell（2篇）、Lancet Oncol（5篇）和J Clin Onco（2篇）等發(fā)表論文140余篇，其中16篇IF > 50，14篇入選ESI 1%高被引論文，2篇入選1‰熱點(diǎn)論文；系統(tǒng)性創(chuàng)新性研究成果在國內(nèi)外廣泛推廣應(yīng)用。作為主席領(lǐng)導(dǎo)制定了《中國-美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)鼻咽癌診治指南》，為國際鼻咽癌診療提供了“中國智慧”，這也是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)首個(gè)由中國學(xué)者牽頭、聯(lián)合美國學(xué)術(shù)組織合作制定的國際循證指南。作為第一完成人獲得3項(xiàng)國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、2項(xiàng)教育部高等學(xué)校科學(xué)研究一等獎(jiǎng)、3項(xiàng)中華醫(yī)學(xué)科技一等獎(jiǎng)，榮獲何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)、吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎(jiǎng)及首屆全國創(chuàng)新爭先獎(jiǎng)狀等，并入選中國高等學(xué)校十大科技進(jìn)展2項(xiàng)、中國科協(xié)中國生命科學(xué)十大進(jìn)展3項(xiàng)及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國醫(yī)學(xué)重大進(jìn)展2項(xiàng)。

第一作者：呂佳蔚 博士

2021年博士畢業(yè)于中山大學(xué)腫瘤防治中心。入選博士后創(chuàng)新人才支持計(jì)劃（“博新”計(jì)劃）。發(fā)表一作/通訊（含共同）高水平論文多篇，包括Nat Med, Cancer Cell, Nat Commu, Sci Adv, Ann Oncol, BMC Med等；其中1篇論文入選ESI TOP 1%高被引論文。

原文鏈接：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00266-6

通訊員/文朝陽 陳鋆 鄭敏珊

責(zé)任編輯/劉秀