灣區(qū)時(shí)訊 近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授作為這一研究者發(fā)起臨床研究（IIT）的課題負(fù)責(zé)人（Leading PI）帶領(lǐng)結(jié)直腸癌MDT團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際知名醫(yī)學(xué)期刊《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）發(fā)表了新輔助免疫治療+放化療對(duì)比新輔助放化療用于錯(cuò)配修復(fù)完整（pMMR）的局部晚期直腸癌的隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果。該研究發(fā)現(xiàn)，新輔助同步放化療聯(lián)合信迪利單抗較新輔助放化療可顯著提升局部晚期直腸癌患者完全緩解率，尤其在直腸腫瘤PD-L1聯(lián)合評(píng)分表達(dá)較高的患者中具有更顯著的獲益，使得更多患者獲得更好的腫瘤退縮。

針對(duì)局部晚期（pMMR）直腸癌患者，術(shù)前新輔助放化療后行全直腸系膜切除術(shù)已成為標(biāo)準(zhǔn)治療模式。這一模式雖能幫助患者實(shí)現(xiàn)約20%的腫瘤完全緩解，但仍有大部分患者腫瘤退縮效果無(wú)法達(dá)到預(yù)期，對(duì)于低位直腸癌患者保肛依然面臨巨大挑戰(zhàn)，同時(shí)存在著30%的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，這些問(wèn)題都在影響患者的生存預(yù)期與生活質(zhì)量。因此，探索既能進(jìn)一步增加腫瘤退縮又能提高遠(yuǎn)期療效的新輔助治療方案成為直腸癌領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。

近年來(lái)，免疫治療在實(shí)體瘤中獲得了突破性的進(jìn)展，盡管PD-1單抗單藥治療在pMMR腸癌患者中幾乎無(wú)效，但放化療聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗有一定的協(xié)同作用。徐瑞華教授和潘志忠教授帶領(lǐng)結(jié)直腸癌MDT團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床研究，旨在對(duì)比新輔助放化療聯(lián)合PD-1單抗與新輔助放化療治療pMMR局部進(jìn)展期直腸癌患者的療效和安全性。研究共入組了134例既往未經(jīng)治療的pMMR局部晚期直腸癌患者，1:1隨機(jī)分組，分別接受新輔助放化療聯(lián)合PD-1單抗，或新輔助放化療，主要終點(diǎn)為完全緩解率，包括臨床完全緩解和病理完全緩解。

研究設(shè)計(jì)示意圖

研究結(jié)果表明，新輔助放化療聯(lián)合PD-1單抗展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，在主要終點(diǎn)完全緩解率方面，新輔助放化療聯(lián)合PD-1單抗組為44.8%，新輔助放化療組為26.9%，兩組之間的完全緩解率差異為17.9%，療效比為1.667。新輔助放化療聯(lián)合PD-1單抗治療組有13.4%的患者達(dá)到臨床完全緩解并接受等待觀察，而在新輔助放化療組僅有3.0%，提示聯(lián)合治療有可能提高患者免除手術(shù)治療的概率。

研究組和對(duì)照組的CR率

在安全性方面，兩組新輔助放化療的完成均達(dá)到97%以上，研究組91%的患者完成了4個(gè)周期的PD-1單抗治療。兩組治療相關(guān)毒性發(fā)生率沒(méi)有顯著差異。研究組中可能與PD-1單抗治療相關(guān)的3-4級(jí)毒性包括肝酶異常（6.0%）、血清脂肪酶上升（3.0%）、皮疹（3.0%）和心肌炎（1.5%）。新輔助放化療聯(lián)合PD-1單抗的治療方案安全性良好。

進(jìn)一步對(duì)亞組分析發(fā)現(xiàn)，直腸腫瘤組織PD-L1綜合陽(yáng)性評(píng)分（CPS）高分患者可能獲益更加顯著。綜合陽(yáng)性高評(píng)分的腫瘤免疫相關(guān)通路激活更顯著，包括炎性反應(yīng)、IL6-JAK-STAT3、TNFa-NFKB、IL2-STAT5信號(hào)通路，并具有更高的免疫評(píng)分和免疫細(xì)胞估算豐度，為分層治療提供了線索。

CPS高評(píng)分患者獲益更顯著

在對(duì)比治療效果時(shí)發(fā)現(xiàn)，未實(shí)現(xiàn)完全緩解的腫瘤組織相較于達(dá)到完全緩解的腫瘤表現(xiàn)出IL2RG與PDGFA基因表達(dá)量的更高。這一現(xiàn)象可能與腫瘤中有較多Treg細(xì)胞浸潤(rùn)和內(nèi)皮細(xì)胞含量較高有關(guān)?；谠摻Y(jié)果，研究者未來(lái)可以嘗試聯(lián)合針對(duì)性的藥物，也許能進(jìn)一步提升療效。

徐瑞華教授、潘志忠教授為該文章的共同通訊作者，肖巍魏主任醫(yī)師、陳功主任醫(yī)師、高遠(yuǎn)紅教授、林俊忠主任醫(yī)師、伍小軍主任醫(yī)師和羅輝龍研究生為該文章的共同第一作者。

通訊作者簡(jiǎn)介

徐瑞華 教授

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員，醫(yī)學(xué)博士，中山大學(xué)腫瘤防治中心主任、醫(yī)院院長(zhǎng)、研究所所長(zhǎng)，華南惡性腫瘤防治全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，教授，博士生導(dǎo)師。

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)副理事長(zhǎng)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)靶向治療專委會(huì)首屆主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)化療專委會(huì)候任主任委員，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)腸癌專委會(huì)主任委員，《Cancer Communications》主編，研究生教材《腫瘤學(xué)》主編，本科生教材《臨床腫瘤學(xué)》主編。

以通訊（或共同通訊）作者在國(guó)際頂級(jí)期刊JAMA、The BMJ、Cell、Nature Medicine、Nature Materials、Cancer Cell、Lancet Oncology等發(fā)表SCI論文200余篇，連續(xù)2年入選科睿唯安（Clarivate Analytics）全球高被引科學(xué)家，連續(xù)6年入選中國(guó)高被引學(xué)者榜單。以第一完成人獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、全國(guó)創(chuàng)新?tīng)?zhēng)先獎(jiǎng)1項(xiàng)、省部級(jí)一等獎(jiǎng)6項(xiàng)、何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)、吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎(jiǎng)、談家楨臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)及CSCO年度成就獎(jiǎng)。入選國(guó)家百千萬(wàn)人才工程、全國(guó)先進(jìn)工作者、國(guó)務(wù)院特殊津貼專家、南粵百杰人才培養(yǎng)工程、國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生突出貢獻(xiàn)中青年專家等人才項(xiàng)目。

潘志忠 教授

醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)直腸科主任導(dǎo)師，結(jié)直腸癌外科首席專家，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腹腔鏡外科醫(yī)師培訓(xùn)基地主任。

中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)腫瘤外科專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肛腸醫(yī)師分會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移委員會(huì)副主任委員，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)消化腫瘤綜合診療學(xué)分會(huì)副主任委員，廣東省健康管理學(xué)會(huì)腫瘤防治專業(yè)委員會(huì)副主任委員，美國(guó)外科醫(yī)師學(xué)會(huì)會(huì)員（Fellow of American College of Surgeons, FACS），中華結(jié)直腸癌MDT聯(lián)盟主席。

承擔(dān)國(guó)家級(jí)項(xiàng)目3項(xiàng)，省部級(jí)基金項(xiàng)目4項(xiàng)，發(fā)起前瞻性及回顧性臨床研究30項(xiàng)，曾作為主要參與人分別獲得中華醫(yī)學(xué)會(huì)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、教育部科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、廣東省科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、以及廣東省科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)；在有國(guó)際影響的雜志上發(fā)表SCI論著300多篇，其中以通訊（或共同通訊）作者發(fā)表SCI論著94篇；曾任中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專委會(huì)副主委、廣東省大腸癌專委會(huì)主委、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)胃腸外科分會(huì)副主任委員；獲評(píng)2020年國(guó)之名醫(yī)·卓越建樹(shù)獎(jiǎng)，入選五屆中國(guó)名醫(yī)百?gòu)?qiáng)榜。

論文鏈接：https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00269-1

通訊員/鄭敏珊 肖巍魏

責(zé)任編輯/劉秀