灣區(qū)時訊 近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授作為這一研究者發(fā)起臨床研究（IIT）的課題負責(zé)人（Leading PI）帶領(lǐng)結(jié)直腸癌MDT團隊，在國際知名醫(yī)學(xué)期刊《癌細胞》（Cancer Cell）發(fā)表了新輔助免疫治療+放化療對比新輔助放化療用于錯配修復(fù)完整（pMMR）的局部晚期直腸癌的隨機對照臨床研究結(jié)果。該研究發(fā)現(xiàn)，新輔助同步放化療聯(lián)合信迪利單抗較新輔助放化療可顯著提升局部晚期直腸癌患者完全緩解率，尤其在直腸腫瘤PD-L1聯(lián)合評分表達較高的患者中具有更顯著的獲益，使得更多患者獲得更好的腫瘤退縮。

針對局部晚期（pMMR）直腸癌患者，術(shù)前新輔助放化療后行全直腸系膜切除術(shù)已成為標(biāo)準(zhǔn)治療模式。這一模式雖能幫助患者實現(xiàn)約20%的腫瘤完全緩解，但仍有大部分患者腫瘤退縮效果無法達到預(yù)期，對于低位直腸癌患者保肛依然面臨巨大挑戰(zhàn)，同時存在著30%的遠處轉(zhuǎn)移率，這些問題都在影響患者的生存預(yù)期與生活質(zhì)量。因此，探索既能進一步增加腫瘤退縮又能提高遠期療效的新輔助治療方案成為直腸癌領(lǐng)域研究的重點。

近年來，免疫治療在實體瘤中獲得了突破性的進展，盡管PD-1單抗單藥治療在pMMR腸癌患者中幾乎無效，但放化療聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗有一定的協(xié)同作用。徐瑞華教授和潘志忠教授帶領(lǐng)結(jié)直腸癌MDT團隊開展了一項前瞻性、隨機對照臨床研究，旨在對比新輔助放化療聯(lián)合PD-1單抗與新輔助放化療治療pMMR局部進展期直腸癌患者的療效和安全性。研究共入組了134例既往未經(jīng)治療的pMMR局部晚期直腸癌患者，1:1隨機分組，分別接受新輔助放化療聯(lián)合PD-1單抗，或新輔助放化療，主要終點為完全緩解率，包括臨床完全緩解和病理完全緩解。

研究設(shè)計示意圖

研究結(jié)果表明，新輔助放化療聯(lián)合PD-1單抗展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，在主要終點完全緩解率方面，新輔助放化療聯(lián)合PD-1單抗組為44.8%，新輔助放化療組為26.9%，兩組之間的完全緩解率差異為17.9%，療效比為1.667。新輔助放化療聯(lián)合PD-1單抗治療組有13.4%的患者達到臨床完全緩解并接受等待觀察，而在新輔助放化療組僅有3.0%，提示聯(lián)合治療有可能提高患者免除手術(shù)治療的概率。

研究組和對照組的CR率

在安全性方面，兩組新輔助放化療的完成均達到97%以上，研究組91%的患者完成了4個周期的PD-1單抗治療。兩組治療相關(guān)毒性發(fā)生率沒有顯著差異。研究組中可能與PD-1單抗治療相關(guān)的3-4級毒性包括肝酶異常（6.0%）、血清脂肪酶上升（3.0%）、皮疹（3.0%）和心肌炎（1.5%）。新輔助放化療聯(lián)合PD-1單抗的治療方案安全性良好。

進一步對亞組分析發(fā)現(xiàn)，直腸腫瘤組織PD-L1綜合陽性評分（CPS）高分患者可能獲益更加顯著。綜合陽性高評分的腫瘤免疫相關(guān)通路激活更顯著，包括炎性反應(yīng)、IL6-JAK-STAT3、TNFa-NFKB、IL2-STAT5信號通路，并具有更高的免疫評分和免疫細胞估算豐度，為分層治療提供了線索。

CPS高評分患者獲益更顯著

在對比治療效果時發(fā)現(xiàn)，未實現(xiàn)完全緩解的腫瘤組織相較于達到完全緩解的腫瘤表現(xiàn)出IL2RG與PDGFA基因表達量的更高。這一現(xiàn)象可能與腫瘤中有較多Treg細胞浸潤和內(nèi)皮細胞含量較高有關(guān)。基于該結(jié)果，研究者未來可以嘗試聯(lián)合針對性的藥物，也許能進一步提升療效。

徐瑞華教授、潘志忠教授為該文章的共同通訊作者，肖巍魏主任醫(yī)師、陳功主任醫(yī)師、高遠紅教授、林俊忠主任醫(yī)師、伍小軍主任醫(yī)師和羅輝龍研究生為該文章的共同第一作者。

通訊作者簡介

徐瑞華 教授

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員，醫(yī)學(xué)博士，中山大學(xué)腫瘤防治中心主任、醫(yī)院院長、研究所所長，華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室主任，教授，博士生導(dǎo)師。

中國臨床腫瘤學(xué)會理事長，中國抗癌協(xié)會副理事長，中國抗癌協(xié)會靶向治療專委會首屆主任委員，中國抗癌協(xié)會化療專委會候任主任委員，中國臨床腫瘤學(xué)會腸癌專委會主任委員，《Cancer Communications》主編，研究生教材《腫瘤學(xué)》主編，本科生教材《臨床腫瘤學(xué)》主編。

以通訊（或共同通訊）作者在國際頂級期刊JAMA、The BMJ、Cell、Nature Medicine、Nature Materials、Cancer Cell、Lancet Oncology等發(fā)表SCI論文200余篇，連續(xù)2年入選科睿唯安（Clarivate Analytics）全球高被引科學(xué)家，連續(xù)6年入選中國高被引學(xué)者榜單。以第一完成人獲國家科技進步二等獎2項、全國創(chuàng)新爭先獎1項、省部級一等獎6項、何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)進步獎、吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎、談家楨臨床醫(yī)學(xué)獎及CSCO年度成就獎。入選國家百千萬人才工程、全國先進工作者、國務(wù)院特殊津貼專家、南粵百杰人才培養(yǎng)工程、國家衛(wèi)生計生突出貢獻中青年專家等人才項目。

潘志忠 教授

醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)直腸科主任導(dǎo)師，結(jié)直腸癌外科首席專家，中國醫(yī)師協(xié)會腹腔鏡外科醫(yī)師培訓(xùn)基地主任。

中國研究型醫(yī)院學(xué)會腫瘤外科專業(yè)委員會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會腫瘤轉(zhuǎn)移委員會副主任委員，中國醫(yī)療保健國際交流促進會消化腫瘤綜合診療學(xué)分會副主任委員，廣東省健康管理學(xué)會腫瘤防治專業(yè)委員會副主任委員，美國外科醫(yī)師學(xué)會會員（Fellow of American College of Surgeons, FACS），中華結(jié)直腸癌MDT聯(lián)盟主席。

承擔(dān)國家級項目3項，省部級基金項目4項，發(fā)起前瞻性及回顧性臨床研究30項，曾作為主要參與人分別獲得中華醫(yī)學(xué)會科技獎一等獎、教育部科學(xué)技術(shù)進步獎一等獎、廣東省科技進步獎一等獎、以及廣東省科學(xué)技術(shù)獎二等獎；在有國際影響的雜志上發(fā)表SCI論著300多篇，其中以通訊（或共同通訊）作者發(fā)表SCI論著94篇；曾任中國抗癌協(xié)會大腸癌專委會副主委、廣東省大腸癌專委會主委、廣東省醫(yī)學(xué)會胃腸外科分會副主任委員；獲評2020年國之名醫(yī)·卓越建樹獎，入選五屆中國名醫(yī)百強榜。

論文鏈接：https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00269-1

通訊員/鄭敏珊 肖巍魏

責(zé)任編輯/劉秀