灣區(qū)時(shí)訊 胃癌是全球第五大常見惡性腫瘤，晚期胃癌的主要治療手段是全身系統(tǒng)性治療，包括化療、靶向治療等，但HER2陰性的晚期胃癌患者長(zhǎng)期以來(lái)缺乏有效的靶向藥物。CLDN18.2是一種細(xì)胞緊密連接蛋白，在HER2陰性胃癌中接近40%的患者高表達(dá)CLDN18.2，佐妥昔單抗是靶向CLDN18.2的單克隆抗體，可在CLDN18.2陽(yáng)性胃癌細(xì)胞中介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC)效應(yīng)。

2024年9月16日，國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(the New England Journal of Medicine)發(fā)表了題為“佐妥昔單抗(Zolbetuximab)治療胃或胃食管結(jié)合部腺癌”的通訊文章(點(diǎn)擊文末閱讀原文查看)，匯總了2項(xiàng)全球多中心III期臨床研究(SPOTLIGHT和GLOW研究)的最終生存結(jié)果和安全性，中山大學(xué)腫瘤防治中心主任、院長(zhǎng)徐瑞華教授是GLOW研究的全球首席科學(xué)家(Leading PI)，也是本文的通訊作者。該匯總分析顯示，佐妥昔單抗聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)了HER2陰性CLDN18.2陽(yáng)性晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，將為這部分晚期胃癌患者一線治療提供新的選擇。

SPOTLIGHT和GLOW研究都是全球性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究，共納入了1072例CLDN18.2陽(yáng)性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者，患者隨機(jī)接受佐妥昔單抗聯(lián)合化療或安慰劑聯(lián)合化療，其中SPOTLIGHT研究中的化療方案是mFOLFOX6，GLOW研究中的化療方案是CAPOX。主要研究終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)是總生存期(OS)，其他次要研究終點(diǎn)包括客觀緩解率(ORR)、緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)和安全性等。

匯總研究結(jié)果顯示，與安慰劑+化療相比，佐妥昔單抗+化療顯著延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期，治療組和安慰劑組的中位PFS分別為9.2個(gè)月和8.2個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了29%(HR=0.71;95% CI, 0.61-0.83)，達(dá)到了主要終點(diǎn)。在關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面，佐妥昔單抗聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)了OS，治療組和安慰劑組的中位總生存期分別為16.4個(gè)月和13.7個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了23%(HR=0.77;95% CI，0.67-0.89)，2年生存率治療組是對(duì)照的2倍。接受佐妥昔單抗治療的患者中最常見的不良事件是惡心和嘔吐，此次匯總分析未觀察到新的安全信號(hào)。

佐妥昔單抗聯(lián)合化療對(duì)比安慰劑聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期(A)和總生存期(B)

SPOTLIGHT和GLOW研究的匯總分析顯示佐妥昔單抗聯(lián)合化療相比安慰劑聯(lián)合化療，顯著延長(zhǎng)了HER2陰性CLDN18.2陽(yáng)性晚期胃癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，且未觀察到新的安全性信號(hào)，給出了更強(qiáng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。其中GLOW研究是由徐瑞華教授主導(dǎo)的國(guó)際多中心III期臨床研究，覆蓋了中國(guó)、美國(guó)、歐洲、日本等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的160多個(gè)研究中心，中國(guó)以外的研究中心占75%。GLOW研究的系列成果先后于2023年3月的ASCO 全體大會(huì)系列會(huì)議(ASCO Plenary Series)和2023年6月的ASCO年會(huì)由徐瑞華教授進(jìn)行了口頭報(bào)告。這兩項(xiàng)研究的匯總分析將改變?nèi)蛲砥谖赴┑闹委煾窬?，為CLDN18.2陽(yáng)性的晚期胃癌患者提供新的治療標(biāo)準(zhǔn)?；谶@兩項(xiàng)關(guān)鍵III期臨床研究中展現(xiàn)出的積極療效，佐妥昔單抗聯(lián)合化療方案已經(jīng)獲得日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，用于治療CLDN18.2陽(yáng)性、不可手術(shù)切除或晚期的胃癌患者，也已在我國(guó)、美國(guó)及歐洲等申報(bào)上市。

通訊作者：

徐瑞華教授

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員，中山大學(xué)腫瘤防治中心主任、醫(yī)院院長(zhǎng)、研究所所長(zhǎng)，教授，博士生導(dǎo)師，華南惡性腫瘤防治全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)副理事長(zhǎng)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)靶向治療專委會(huì)首屆主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)化療專委會(huì)候任主任委員，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)腸癌專委會(huì)主任委員，以最后通訊作者(少量共同)在the New England Journal of Medicine、JAMA(2)、BMJ、Cell、Nature Med(5)、Nature Mater、Lancet Oncol(2)、Cancer Cell(3)、Ann Oncol(2)、JCO(2)、LancetG&H(2)、JAMA Oncol(2)等發(fā)表高水平成果論文200 余篇(34篇IF>30)，成果被寫入57部國(guó)際指南，連續(xù)3年入選科睿唯安(Clarivate)全球高被引科學(xué)家，連續(xù)7年入選中國(guó)高被引學(xué)者榜單，H指數(shù)85。以第一完成人獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)、教育部科技獎(jiǎng)及廣東省科技獎(jiǎng)等省部級(jí)一等獎(jiǎng)共6項(xiàng)。全國(guó)創(chuàng)新爭(zhēng)先獎(jiǎng)1項(xiàng)、何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)、吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎(jiǎng)、談家楨臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)及CSCO年度成就獎(jiǎng)。入選國(guó)家百千萬(wàn)人才工程、全國(guó)先進(jìn)工作者、國(guó)務(wù)院特殊津貼專家、南粵百杰人才培養(yǎng)工程、國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生突出貢獻(xiàn)中青年專家等人才項(xiàng)目。

通訊員/趙現(xiàn)廷 陳鋆

責(zé)任編輯/劉秀