“免疫三明治”模式為這類鼻咽癌患者帶來(lái)新希望！麥海強(qiáng)團(tuán)隊(duì)成果出爐

灣區(qū)時(shí)訊 11月8日，中山大學(xué)腫瘤防治中心麥海強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的“新輔助及輔助特瑞普利單抗聯(lián)合同期放化療治療高危局部區(qū)域晚期鼻咽癌的II期隨機(jī)對(duì)照雙盲研究”在國(guó)際頂級(jí)腫瘤學(xué)期刊《柳葉刀腫瘤學(xué)》（Lancet Oncology）在線發(fā)表。該研究首次發(fā)現(xiàn)在同期放化療基礎(chǔ)上增加特瑞普利單抗（PD-1抗體）新輔助和輔助治療顯著提高了高危局部晚期鼻咽癌患者生存率。

研究結(jié)果在《柳葉刀腫瘤》在線發(fā)表

鼻咽癌是我國(guó)比較高發(fā)的惡性腫瘤，每年的新發(fā)病例數(shù)占據(jù)全球病例的近一半（47%）。由于發(fā)病部位隱蔽而且癥狀不特異，約75%鼻咽癌患者初診時(shí)疾病達(dá)到局部晚期。對(duì)于局部區(qū)域晚期患者，同期放化療是局部區(qū)域晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而接受標(biāo)準(zhǔn)治療后仍有20%-30%的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，尤其是治療前血漿EBV DNA高水平患者，疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高。因而，探索可增效、減毒的新策略來(lái)滿足高?；颊叩闹委熜枨笃仍诿冀?。

鼻咽癌和EBV感染密切相關(guān)，腫瘤組織大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及PD-L1表達(dá)升高，也就是俗語(yǔ)說(shuō)的“熱腫瘤”，因此可能非常適合免疫治療。當(dāng)前，晚期鼻咽癌已進(jìn)入免疫治療時(shí)代，PD-1單抗聯(lián)合化療已成為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，而局部區(qū)域晚期鼻咽癌的優(yōu)選方案尚未確立。隨著免疫治療在晚期鼻咽癌患者中展現(xiàn)出持久療效和良好耐受性，其在局晚期患者中的應(yīng)用逐漸成為研究新趨勢(shì)，并取得了一定的成果。

既往研究表明，在放療前新輔助階段加上PD-1單抗治療可以在放療前充分激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，活化的腫瘤特異性T細(xì)胞不僅可以殺傷原位腫瘤，還能通過(guò)機(jī)體遷移尋找并消滅遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移灶。同時(shí)期放化療后輔助階段加用PD-1單抗治療可以進(jìn)一步強(qiáng)化免疫監(jiān)視作用，清除鼻咽殘留病灶及遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移灶，進(jìn)而減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、改善局晚期鼻咽癌患者的生存。同時(shí)，考慮到放療階段大體積的頸部淋巴結(jié)預(yù)防照射會(huì)直接消除記憶性淋巴細(xì)胞而削弱免疫治療的療效，以及輻射可能會(huì)改變腫瘤微環(huán)境從而減弱PD-1單抗的抗腫瘤免疫反應(yīng)，所以本研究在同期放化療階段不聯(lián)用PD-1抗體。通過(guò)血漿EBV DNA篩選出預(yù)后更差的局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者，若在同期放化療基礎(chǔ)上增加PD-1單抗新輔助和輔助治療，即“免疫三明治”治療模式，有望進(jìn)一步提高這部分高?；颊叩纳媛?。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，麥海強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)發(fā)起了這項(xiàng)II期隨機(jī)研究，以評(píng)估這一治療方案的有效性和安全性。

該項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II期研究共納入150名III期和IVa期且血漿高EBV DNA水平的高危局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者，以2：1的比例隨機(jī)接受特瑞普利單抗（240 mg,每?jī)芍芤淮危┗虬参縿┱T導(dǎo)治療2周期后，接受同期放化療，之后接受特瑞普利單抗（240 mg,每三周一次）或安慰劑維持治療8周期。

研究結(jié)果顯示，在中位隨訪37.8個(gè)月時(shí)，與單純同期放化療組相比，特瑞普利單抗聯(lián)合治療組的主要終點(diǎn)2年無(wú)進(jìn)展生存率顯著提高（92.0% vs. 74.0%），將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了60%。在次要終點(diǎn)上，相較于單純同期放化療組，特瑞普利單抗聯(lián)合治療組的3年總體生存率顯著提高（99.0% vs. 90.0%）。此外，3年累積遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率從20.2%降低到9.6%，3年累積局部區(qū)域復(fù)發(fā)率從17.0%下降到3.7%。在安全性方面，特瑞普利單抗聯(lián)合治療組未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)，兩組≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率相似（73.7% vs 68.0%）。

除了在無(wú)進(jìn)展生存率及總體生存率上的顯著改善，特瑞普利單抗新輔助治療在患者 EBV-DNA 水平的清零上也展現(xiàn)了強(qiáng)大的作用，17.0%的受試者接受新輔助特瑞普利單抗治療兩個(gè)周期后，在同期放化療前檢測(cè)不到血漿EBV DNA，并且在事后分析中發(fā)現(xiàn)這部分患者3年無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)100%，這表明他們是免疫治療的合適人群。

本次開(kāi)展的II期研究是免疫治療在高危局部區(qū)域晚期鼻咽癌中應(yīng)用價(jià)值的一次探索，覆蓋了新輔助治療和后續(xù)的鞏固治療階段。本研究證實(shí)了相較于單純同期放化療，在同期放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合特瑞普利單抗新輔助和輔助治療，可以顯著改善高危局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者的生存率，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)具有可接受的安全性。這一“免疫三明治”模式或可成為局部區(qū)域晚期鼻咽癌的潛在治療新方案，值得開(kāi)展三期大樣本研究以夯實(shí)該方案的臨床獲益。相信隨著更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累，局部區(qū)域晚期鼻咽癌的治療模式將不斷優(yōu)化，從而改善患者的腫瘤局部區(qū)域控制，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)生存。

中山大學(xué)腫瘤防治中心麥海強(qiáng)教授、陳秋燕教授、唐林泉副主任醫(yī)師為該論文的共同通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心劉賽蘭副主任醫(yī)師、李曉韻醫(yī)師、楊金昊博士、溫冬香博士、郭姍姍副主任醫(yī)師、劉麗婷副主任醫(yī)師、李軼甫博士為該論文共同第一作者。

麥海強(qiáng)團(tuán)隊(duì)成員合照

通訊作者簡(jiǎn)介

麥海強(qiáng)教授

中山大學(xué)腫瘤防治中心院長(zhǎng)助理、鼻咽科主任

二級(jí)教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師

國(guó)家杰出青年基金獲得者

國(guó)家高層次人才支持計(jì)劃入選者

科技部中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才

中國(guó)腫瘤青年科學(xué)家

教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才

廣東省科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才

廣東省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)鼻咽癌整合康復(fù)專委會(huì) 主任委員

國(guó)家癌癥中心鼻咽癌質(zhì)控專家委員會(huì) 副主任委員

美國(guó)MD Anderson 癌癥中心質(zhì)子治療中心學(xué)術(shù)委員會(huì) 委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)青年理事會(huì) 常務(wù)理事

中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（CSCO）鼻咽癌專家委員會(huì) 常委

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)鼻咽癌專業(yè)委員會(huì) 常委

廣東省臨床醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)鼻咽癌精準(zhǔn)治療專委會(huì) 主任委員

廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)診療分會(huì) 候任主任委員

廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)頭頸腫瘤分會(huì) 副主任委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤治療分會(huì)鼻咽癌學(xué)組 委員

中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)精確放療技術(shù)分會(huì) 常委

中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會(huì)離子放射治療分會(huì) 常委

陳秋燕教授

中山大學(xué)腫瘤防治中心鼻咽科主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師

中山大學(xué)腫瘤防治中心人事處處長(zhǎng)，倫理委員會(huì)委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)鼻咽癌整合康復(fù)專業(yè)委員會(huì)常委及秘書長(zhǎng)

廣東省臨床醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)鼻咽癌精準(zhǔn)治療專業(yè)委員會(huì)副主委

廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)頭頸腫瘤分會(huì)副主委

第二屆“人民好醫(yī)生 · 金山茶花杰出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)”

第八屆羊城好醫(yī)生，第二屆廣東醫(yī)院實(shí)力中青年醫(yī)生

主要研究方向?yàn)楸茄拾﹤€(gè)體化精準(zhǔn)綜合治療以及早期診斷

主持國(guó)家自然基金2項(xiàng)、廣東省自然基金1項(xiàng)、省科技計(jì)劃1項(xiàng)，主持中山大學(xué)5010臨床研究基金1項(xiàng)以及腫瘤防治中心308臨床研究基金1項(xiàng)

以第一作者（含共一）或者通訊作者（含共通）在國(guó)際SCI收錄雜志發(fā)表論文40多篇，其中包括發(fā)表腫瘤學(xué)權(quán)威雜志 JAMA、Nat Med、Lancet Oncol、JCO 、JNCI等

唐林泉副主任醫(yī)師

中山大學(xué)腫瘤防治中心鼻咽科副主任，研究員，副主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師

國(guó)家優(yōu)秀青年科學(xué)基金獲得者

國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)青年項(xiàng)目首席科學(xué)家

廣東省杰出青年基金獲得者

廣東省高層次人才

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)中西整合鼻咽癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員

中國(guó)腫瘤放射治療聯(lián)盟放射免疫青年委員會(huì)常委

中國(guó)腫瘤標(biāo)志委員會(huì)青年委員

主要從事鼻咽癌的精準(zhǔn)診療及促轉(zhuǎn)移機(jī)制研究，以第一或通訊（含共同）在Lancet Oncol（2篇），JCO（2篇），Nat Commun，Cell Res，JNCI，Cell Death Differ等國(guó)際主流期刊發(fā)表論文60余篇，5項(xiàng)成果被國(guó)際指南采納。

第一作者簡(jiǎn)介

劉賽蘭副主任醫(yī)師

中山大學(xué)腫瘤防治中心鼻咽科副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，科室秘書

圍繞鼻咽癌綜合治療（放化療、免疫及靶向治療）、預(yù)后及療效預(yù)測(cè)、轉(zhuǎn)移耐藥機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)性工作，以第一或通訊作者在Lancet Oncol、Cancer Res、J Immunother Cancer、Cancer Commun、Eur J Cancer、Int J Radiat Oncol Biol Phys、Radiother Oncol等知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表SCI論文多篇，1項(xiàng)研究成果被國(guó)際指南采用。獲邀在國(guó)際(ASCO、ESMO-IO、ESMO-ASIA)及國(guó)內(nèi)腫瘤學(xué)大會(huì)做口頭報(bào)告、壁報(bào)展示。主持國(guó)自然青年基金、博士后面上基金和廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目各1項(xiàng)。授權(quán)發(fā)明專利1項(xiàng)。曾榮獲2020年首屆人民日?qǐng)?bào)“人民好醫(yī)生•金山茶花獎(jiǎng)”優(yōu)秀典范，2024年中山大學(xué)腫瘤防治中心教師教學(xué)競(jìng)賽通識(shí)組賽二等獎(jiǎng)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)00504-7

通訊員/文朝陽(yáng) 陳鋆 鄭敏珊

責(zé)任編輯/劉秀