中國新藥研發(fā)助推全球醫(yī)學科學新跨越

灣區(qū)時訊（編輯/劉秀 通訊員/文朝陽 陳鋆 趙現(xiàn)廷 ）1月6日，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊在國際權威腫瘤學期刊《柳葉刀腫瘤》（The Lancet Oncology）上公布了一項具有里程碑意義的臨床研究：靶向Claudin 18.2的抗體偶聯(lián)藥物（CMG901）治療晚期胃癌/胃食管結合部腺癌患者的I期臨床試驗結果。作為全球首個針對Claudin 18.2靶點的抗體偶聯(lián)藥物臨床研究報道，國內原研的CMG901在晚期胃癌/胃食管結合部腺癌患者中患者中展現(xiàn)的良好安全性與顯著療效，標志著中國在抗腫瘤新藥研發(fā)領域取得了又一重大突破。

繼化療、靶向和免疫時代之后，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）開啟了抗腫瘤治療的新篇章，通過將高活性細胞毒素與抗體結合，實現(xiàn)了對腫瘤細胞的精準打擊，同時最大限度地減少了對正常細胞的影響。全球范圍內已有多種ADC藥物獲得批準上市，而CMG901（AZD0901）作為一種潛在的全球首創(chuàng)、靶向Claudin 18.2的ADC，通過其獨特的鏈接體與單甲基奧瑞他汀E（MMAE）的結合，展現(xiàn)了其在臨床前研究中的卓越效果。CMG901能夠特異性地與細胞表面的Claudin18.2結合，并通過直接細胞毒性、抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、補體依賴性細胞毒性（CDC）以及旁觀者殺傷效應來消滅腫瘤細胞。

徐瑞華教授團隊在全球范圍內首次發(fā)表靶向Claudin 18.2的ADC藥物的I期臨床研究結果，這一成果不僅為CMG901的國際認可奠定了堅實基礎，也使其成功授權給國外知名藥企，并成為全球首批進入III期臨床研究的Claudin 18.2ADC藥物。這一成就不僅是“中國學者+國產新藥”在抗腫瘤新藥研發(fā)領域的又一突破，也在中國新藥研發(fā)史上具有里程碑式的意義。

CMG901研究開啟胃癌治療新篇章

胃癌，這一在全球癌癥中死亡率和發(fā)病率均居高不下的惡性腫瘤，往往在發(fā)現(xiàn)時已進入晚期，其5年總生存率大約只有30%。Claudin 18.2在胃癌、食管癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)高特異性表達，因此成為胃癌靶向治療的理想靶點。

2020年12月24日至2023年2月23日期間，研究共納入27例晚期實體瘤患者（其中13例為胃癌/胃食管結合部腺癌，14例為胰腺癌）進行劑量遞增階段的研究，以及107名晚期胃癌或胃食管連接部癌患者進行劑量擴展階段的研究，這些患者均為多線標準治療后失敗的患者。研究分析了2.2 mg/kg、2.6 mg/kg和3.0 mg/kg三個劑量組胃癌/胃食管結合部腺癌患者的療效數據，在109例病灶可評價患者中，客觀緩解率（ORR）為29%，經確認的疾病控制率（DCR）為65%。其中，89例Claudin 18.2高表達（定義為≥20%腫瘤細胞中Claudin 18.2染色強度≥2+）的患者，經確認的ORR為35%，經確認的DCR為70%。所有Claudin 18.2高表達患者中，中位無進展生存期（PFS）為4.8個月，中位總生存期（OS）為11.8個月。研究最終確定CMG901的推薦劑量為2.2 mg/kg，為后續(xù)III期研究的開展提供了支持，提示CMG901有望在未來成為Claudin 18.2高表達胃癌/胃食管結合部腺癌患者的治療新選擇。

胃癌/胃食管結合部腺癌(A)最佳總體療效和(B)治療反應的持續(xù)時間

研究中PFS和OS的Kaplan-Meier曲線

(A)胃癌/胃食管結合部腺癌患者；(B)Claudin 18.2高表達胃癌/胃食管結合部腺癌患者。

在安全性方面，CMG901同樣表現(xiàn)良好。在劑量遞增階段，僅2.2 mg/kg組1例患者發(fā)生劑量限制性毒性，未達到最大耐受劑量。在劑量擴展階段，雖然68%的患者發(fā)生了≥3級治療期不良事件（TEAEs），但最常見的≥3級TEAEs是中性粒細胞計數降低（21%）、貧血（14%）和嘔吐（10%）。治療相關的毒性在充分的支持治療中可得到緩解，患者整體耐受良好。

中國新藥研發(fā)助推全球醫(yī)學科學新跨越

自項目開展以來，CMG901便備受全球關注。2023年11月8日，研究的初步結果亮相美國腫瘤學年會全體大會系列會議 (ASCO Plenary Series)，作為全球首個抗Claudin 18.2抗體偶聯(lián)藥物臨床研究結果發(fā)布，并入選2024 ASCO年會的Education Session (教育專場) 全體會議口頭報告，得到了國際同行的廣泛關注和討論。

值得一提的是，CMG901（AZD0901）目前正在開展國際、多中心III期研究（NCT06346392），探索CLDN18.2表達的晚期實體患者中，CMG901（AZD0901）單藥與研究者選擇標準治療的療效和安全性比較。臨床研究地點涵蓋美國、英國、法國、德國等，代表了我國自主研發(fā)的Claudin 18.2 抗體偶聯(lián)藥物走出國門，有望在未來獲得歐美國家的適應癥批準，為全球晚期胃癌/胃食管結合部腺癌患者帶來福音。

科技創(chuàng)新是發(fā)展新質生產力的核心要素。習近平總書記指出，“必須加強科技創(chuàng)新特別是原創(chuàng)性、顛覆性科技創(chuàng)新，加快實現(xiàn)高水平科技自立自強。”在健康領域，“中國學者+國產新藥”的研發(fā)模式正成為新質生產力蓬勃發(fā)展的鮮明例證。這一模式不僅彰顯了我國科研人員在醫(yī)藥領域的深厚底蘊和創(chuàng)新能力，更體現(xiàn)了我國醫(yī)藥產業(yè)從跟跑、并跑到領跑的歷史性跨越，通過不懈的努力和持續(xù)的探索，我們正以前所未有的勇氣和決心，向著“新”的領域邁進，以“質”取勝，致力于將更多中國原創(chuàng)藥物推向全球市場，繼續(xù)為醫(yī)學科學貢獻中國智慧和力量。

研究者簡介：

徐瑞華 通訊作者

中國醫(yī)學科學院學術咨詢委員會學部委員，中山大學腫瘤防治中心主任、醫(yī)院院長、研究所所長，教授，博士生導師，華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室主任。中國臨床腫瘤學會前任理事長，中國抗癌協(xié)會副理事長，中國抗癌協(xié)會靶向治療專委會首屆主任委員，中國抗癌協(xié)會化療專委會候任主任委員，中國臨床腫瘤學會腸癌專委會主任委員，以最后通訊作者（少量共同）在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Med（5）、Nature Mater、Lancet Oncol（3）、Cancer Cell（3）、Ann Oncol(2)、JCO（2）、Lancet G&H（2）、JAMA Oncol（2）等發(fā)表高水平成果論文200 余篇（35篇IF>30），成果被寫入57部國際指南，連續(xù)3年入選科睿唯安（Clarivate）全球高被引科學家，連續(xù)7年入選中國高被引學者榜單，H指數86。以第一完成人獲國家科技進步二等獎2項、中華醫(yī)學科技獎、教育部科技獎及廣東省科技獎等省部級一等獎共7項。全國創(chuàng)新爭先獎1項、何梁何利基金科學與技術進步獎、吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎、談家楨臨床醫(yī)學獎及CSCO年度成就獎。入選國家百千萬人才工程、全國先進工作者、國務院特殊津貼專家、南粵百杰人才培養(yǎng)工程、國家衛(wèi)生計生突出貢獻中青年專家等人才項目。

張東生 通訊作者

中山大學腫瘤防治中心內科五區(qū)區(qū)長，I期病房II區(qū)區(qū)長（兼），主任醫(yī)師、醫(yī)學博士（M.D.、Ph.D.）。博士研究生導師，中山大學腫瘤防治中心中西醫(yī)結合研究中心副主任，香港中文大學Research fellow；Mayo Clinic胃腸癌癥中心訪問學者，中國初級衛(wèi)生保健基金會消化腫瘤專委會主任委員，中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會常委，廣東省臨床醫(yī)學會免疫治療專委會副主任委員，廣州市支持與康復專業(yè)委員會副主任委員，廣東省抗癌協(xié)會生物治療專業(yè)委員會常委，廣東省醫(yī)學會臨床腫瘤內科專業(yè)委員會常委，中國抗癌協(xié)會腫瘤化療專業(yè)委員會委員，廣東省臨床醫(yī)學會消化腫瘤協(xié)作組組長。

阮丹云 第一作者

中山大學腫瘤防治中心臨床研究部一期病房副主任醫(yī)師、醫(yī)學博士、碩士生導師，中華醫(yī)學會創(chuàng)新藥物治療學組委員會委員，中國醫(yī)藥教育協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專委會委員，廣東省抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會委員，廣東省抗癌協(xié)會腫瘤靶向治療專委會青委會常務委員，廣東省藥學會腫瘤免疫治療專家委員會委員。主要從事抗腫瘤新藥臨床研究與腫瘤內科治療，研究方向為I期臨床試驗與轉化研究，消化道腫瘤個體化治療。作為多項抗腫瘤新藥臨床研究項目Key Sub-I。主持和參與多項國家自然科學基金及省部級科研基金。

論文鏈接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204524006363

責任編輯/觀察君