該方案領(lǐng)先國(guó)際兩到三年
灣區(qū)時(shí)訊（編輯/劉秀 通訊員/文朝陽(yáng) 陳鋆 趙現(xiàn)廷）2025年4月10日，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力、方文峰教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)期刊《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表了關(guān)于蘆康沙妥珠單抗（Sacituzumab Tirumotecan）治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的突破性研究成果。該研究由中山大學(xué)腫瘤防治中心牽頭，聯(lián)合全球多中心研究團(tuán)隊(duì)共同開(kāi)展，是“中國(guó)研究者主導(dǎo)+全球協(xié)作”模式下的又一重要成果。值得關(guān)注的是，這是張力教授團(tuán)隊(duì)在短短一個(gè)月內(nèi)第二次在《自然·醫(yī)學(xué)》發(fā)表重要研究成果，充分彰顯了中國(guó)學(xué)者在腫瘤研究領(lǐng)域的創(chuàng)新能力和國(guó)際領(lǐng)先地位！
破解TROP2-ADC在非小細(xì)胞肺癌應(yīng)用中的困境
肺癌是全球因癌癥死亡人數(shù)最多的癌種，其中非小細(xì)胞肺癌占肺癌病例的80-85%。大多數(shù)患者在確診時(shí)已處于晚期，預(yù)后較差。盡管目前的治療手段，如鉑類化療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和針對(duì)特定基因變異的靶向治療等，能夠提供一定的疾病控制率，但大多數(shù)患者最終會(huì)產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。耐藥后的治療選擇少，獲益有限。因此，開(kāi)發(fā)新的有效治療方案至關(guān)重要。
4月21日，中山大學(xué)腫瘤中心舉辦新聞發(fā)布會(huì)，介紹這一成果
TROP2是一種在肺癌等多種實(shí)體腫瘤中過(guò)表達(dá)的跨膜糖蛋白，是抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的熱門靶點(diǎn)之一。蘆康沙妥珠單抗作為一種新型的靶向TROP2的ADC，采用了自研偶聯(lián)技術(shù)的創(chuàng)新設(shè)計(jì)、全新的毒素載荷以及高藥物抗體比（DAR）值的策略，在增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性和抗腫瘤活性的同時(shí)，可降低毒素載荷的全身暴露和毒性。
2025年3月4日，蘆康沙妥珠單抗斬獲全新適應(yīng)癥，用于治療經(jīng)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）和含鉑化療治療后進(jìn)展的EGFR基因突變陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC成人患者，使得蘆康沙妥珠單抗成為全球首個(gè)獲批肺癌適應(yīng)癥的TROP2-ADC，也確立了其在該治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位。
療效數(shù)據(jù)全面領(lǐng)跑，EGFR突變?nèi)巳簭闹蝎@益更多
本研究包括兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)：KL264-01研究3A隊(duì)列和SKB264-II-08研究Part 1的隊(duì)列1和隊(duì)列2。KL264-01研究3A隊(duì)列，共納入43例患者，包括21例EGFR野生型和22例EGFR突變型患者。SKB264-II-08研究Part 1的隊(duì)列1和隊(duì)列2共納入64例EGFR突變型NSCLC患者，其中隊(duì)列1為對(duì)EGFR-TKI耐藥且接受過(guò)含鉑化療的患者，隊(duì)列2為對(duì)TKI耐藥但未接受過(guò)化療的患者。此外，KL264-01研究在全球范圍內(nèi)開(kāi)展，涵蓋了亞洲、歐美等地的患者群體，充分考慮了不同地域人群的差異。
在KL264-01 3A隊(duì)列中，截至2024年3月5日，中位隨訪時(shí)間26個(gè)月，總體客觀緩解率（ORR）達(dá)到40%，疾病控制率（DCR）為81%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）達(dá)8.7個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.2個(gè)月，中位總生存期（OS）達(dá)21.8個(gè)月。在EGFR野生型患者中，總體客觀緩解率為24%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.3個(gè)月；在EGFR突變型患者中，療效獲益更為突出，總體客觀緩解率高達(dá)55%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為11.1個(gè)月。事后亞組分析進(jìn)一步顯示，相比EGFR野生型患者，EGFR突變患者從蘆康沙妥珠單抗單藥治療中獲益更多。
KL264-01 3A隊(duì)列主要結(jié)果
SKB264-II-08研究Part 1進(jìn)一步驗(yàn)證了蘆康沙妥珠單抗在EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者中的療效。在64例患者中，截至2024年4月19日，中位隨訪時(shí)間為12.7個(gè)月，總體客觀緩解率達(dá)到34%，疾病控制率達(dá)84%，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)9.6個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.3個(gè)月，中位總生存期尚未達(dá)到。
SKB264-II-08研究Part 1主要結(jié)果
獨(dú)特機(jī)制，EGFR突變激發(fā)蘆康沙妥珠單抗?jié)摿?/strong>
蘆康沙妥珠單抗是一種靶向TROP2的創(chuàng)新ADC，而TROP2作為抗腫瘤治療的理想靶點(diǎn)，在正常組織和細(xì)胞中幾乎不表達(dá)或低表達(dá)，保證了治療的精準(zhǔn)性。此外，蘆康沙妥珠單抗采用穩(wěn)定性經(jīng)過(guò)優(yōu)化的CL2A連接子，在抗體端通過(guò)新一代偶聯(lián)技術(shù)（甲磺酰基嘧啶連接頭）與具有高親和力和靶向性的人源化抗TROP2抗體不可逆偶聯(lián)，在毒素端與自研毒素小分子拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（T030）偶聯(lián)而成，DAR值高達(dá)7.4。
對(duì)潛在作用機(jī)制的探索表明，EGFR突變可顯著增強(qiáng)蘆康沙妥珠單抗的內(nèi)化活性，這一發(fā)現(xiàn)與臨床結(jié)果相互印證，提示EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者接受蘆康沙妥珠單抗單藥治療或可顯著獲益。
安全性數(shù)據(jù)良好，臨床應(yīng)用不良反應(yīng)可控性強(qiáng)
在安全性方面，蘆康沙妥珠單抗表現(xiàn)出良好的耐受性。共107例患者接受了蘆康沙妥珠單抗治療，雖然任意級(jí)別治療相關(guān)不良事件（TRAEs）以及3級(jí)或以上TRAEs分別為98%和71%，但大多數(shù)患者在對(duì)癥治療后能夠迅速恢復(fù)。這表明蘆康沙妥珠單抗的安全性整體可控，治療相關(guān)的毒性在充分的支持治療下能夠得到緩解。
未來(lái)展望：布局全球Ⅲ期試驗(yàn)
在中國(guó)研究者主導(dǎo)的全球多中心臨床研究推動(dòng)下，蘆康沙妥珠單抗成功突破TROP2-ADC研發(fā)困局。相較于國(guó)際同類藥物在NSCLC領(lǐng)域折戟的困境，張力教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)EGFR突變?cè)鰪?qiáng)ADC內(nèi)化的機(jī)制，并通過(guò)KL264-01/SKB264-II-08雙研究驗(yàn)證“精準(zhǔn)富集+廣譜覆蓋”策略，證實(shí)蘆康沙妥珠單抗在EGFR突變NSCLC治療中的卓越療效。目前，多項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，全面覆蓋了EGFR突變晚期NSCLC人群，未來(lái)有望為該類患者提供更多的治療選擇。
此外，在驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌人群中已開(kāi)展多項(xiàng)III期臨床研究進(jìn)一步探索蘆康沙妥珠單抗與其他治療手段（如免疫治療等）的聯(lián)合應(yīng)用前景。通過(guò)不斷優(yōu)化治療方案和精準(zhǔn)篩選獲益人群，蘆康沙妥珠單抗有望為晚期非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)更大的生存獲益。
團(tuán)隊(duì)成員合影
中山大學(xué)腫瘤防治中心趙珅副研究員、吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授、河南省腫瘤醫(yī)院王啟鳴教授、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院李醒亞教授、中山大學(xué)腫瘤防治中心廖君博士、美國(guó)德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心Jordi Rodon教授、山東省腫瘤醫(yī)院孟祥姣教授、湖南省腫瘤醫(yī)院羅永忠教授為該論文的共同第一作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授、方文峰教授為該論文的共同通訊作者。
研究者者簡(jiǎn)介：
通訊作者 張力
中山大學(xué)腫瘤防治中心二級(jí)教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、肺癌首席專家
中山大學(xué)肺癌研究所副所長(zhǎng)、科主任導(dǎo)師
國(guó)家杰出醫(yī)師、“特支計(jì)劃”杰出人才（南粵百杰）、廣東省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才、吳階平-保羅·楊森醫(yī)學(xué)藥學(xué)獎(jiǎng)獲得者
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（CACA）腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)候任主任委員
中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）免疫治療專家委員會(huì)候任主任委員
中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌專家委員會(huì)副主任委員
中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）腫瘤支持與康復(fù)治療專家委員會(huì)副主任委員
國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”肺癌的診療規(guī)范及應(yīng)用方案的精準(zhǔn)化研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人
通訊作者 方文峰
中山大學(xué)腫瘤防治中心主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，華南惡性腫瘤防治全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室PI
國(guó)家高層次人才項(xiàng)目青年人才、廣東省特支計(jì)劃百千萬(wàn)工程青年拔尖人才、廣東省杰出青醫(yī)學(xué)人才、廣州市珠江科技新星
中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌專委會(huì)委員
中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）鼻咽癌專委會(huì)委員
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（CACA）肺癌專委會(huì)委員
廣東省抗癌協(xié)會(huì)鼻咽癌專業(yè)青委會(huì)副主委
廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與分子診斷專委會(huì)副主委
廣東省臨床醫(yī)學(xué)會(huì)真實(shí)世界臨床研究專委會(huì)副主委
第一作者 趙珅
中山大學(xué)腫瘤防治中心副研究員、副主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師
中山大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)八年制
廣東省臨床醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌精準(zhǔn)治療與臨床研究專業(yè)委員會(huì)秘書
廣東省抗癌協(xié)會(huì)化療專業(yè)委員會(huì)青委會(huì)委員
2023年CSCO“35位最具潛力青年腫瘤醫(yī)生”
研究方向：肺癌靶向治療、免疫治療的臨床及轉(zhuǎn)化研究
主持課題：國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)博士后基金、中山大學(xué)腫瘤防治中心優(yōu)秀青年人才項(xiàng)目、中國(guó)科協(xié)科技智庫(kù)青年人才計(jì)劃
文章發(fā)表：Lancet Oncol，Cancer Cell，Nat Commun，J Thorac Oncol，J Hematol Oncol
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