該方案領(lǐng)先國際兩到三年
灣區(qū)時訊（編輯/劉秀 通訊員/文朝陽 陳鋆 趙現(xiàn)廷）2025年4月10日，中山大學腫瘤防治中心張力、方文峰教授團隊在國際頂級期刊《自然·醫(yī)學》（Nature Medicine）發(fā)表了關(guān)于蘆康沙妥珠單抗（Sacituzumab Tirumotecan）治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的突破性研究成果。該研究由中山大學腫瘤防治中心牽頭，聯(lián)合全球多中心研究團隊共同開展，是“中國研究者主導+全球協(xié)作”模式下的又一重要成果。值得關(guān)注的是，這是張力教授團隊在短短一個月內(nèi)第二次在《自然·醫(yī)學》發(fā)表重要研究成果，充分彰顯了中國學者在腫瘤研究領(lǐng)域的創(chuàng)新能力和國際領(lǐng)先地位！
破解TROP2-ADC在非小細胞肺癌應用中的困境
肺癌是全球因癌癥死亡人數(shù)最多的癌種，其中非小細胞肺癌占肺癌病例的80-85%。大多數(shù)患者在確診時已處于晚期，預后較差。盡管目前的治療手段，如鉑類化療、免疫檢查點抑制劑和針對特定基因變異的靶向治療等，能夠提供一定的疾病控制率，但大多數(shù)患者最終會產(chǎn)生耐藥性，導致疾病進展。耐藥后的治療選擇少，獲益有限。因此，開發(fā)新的有效治療方案至關(guān)重要。
4月21日，中山大學腫瘤中心舉辦新聞發(fā)布會，介紹這一成果
TROP2是一種在肺癌等多種實體腫瘤中過表達的跨膜糖蛋白，是抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的熱門靶點之一。蘆康沙妥珠單抗作為一種新型的靶向TROP2的ADC，采用了自研偶聯(lián)技術(shù)的創(chuàng)新設(shè)計、全新的毒素載荷以及高藥物抗體比（DAR）值的策略，在增強藥物的穩(wěn)定性和抗腫瘤活性的同時，可降低毒素載荷的全身暴露和毒性。
2025年3月4日，蘆康沙妥珠單抗斬獲全新適應癥，用于治療經(jīng)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）和含鉑化療治療后進展的EGFR基因突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC成人患者，使得蘆康沙妥珠單抗成為全球首個獲批肺癌適應癥的TROP2-ADC，也確立了其在該治療領(lǐng)域的領(lǐng)導地位。
療效數(shù)據(jù)全面領(lǐng)跑，EGFR突變?nèi)巳簭闹蝎@益更多
本研究包括兩項臨床試驗：KL264-01研究3A隊列和SKB264-II-08研究Part 1的隊列1和隊列2。KL264-01研究3A隊列，共納入43例患者，包括21例EGFR野生型和22例EGFR突變型患者。SKB264-II-08研究Part 1的隊列1和隊列2共納入64例EGFR突變型NSCLC患者，其中隊列1為對EGFR-TKI耐藥且接受過含鉑化療的患者，隊列2為對TKI耐藥但未接受過化療的患者。此外，KL264-01研究在全球范圍內(nèi)開展，涵蓋了亞洲、歐美等地的患者群體，充分考慮了不同地域人群的差異。
在KL264-01 3A隊列中，截至2024年3月5日，中位隨訪時間26個月，總體客觀緩解率（ORR）達到40%，疾病控制率（DCR）為81%，中位緩解持續(xù)時間（DoR）達8.7個月，中位無進展生存期（PFS）為6.2個月，中位總生存期（OS）達21.8個月。在EGFR野生型患者中，總體客觀緩解率為24%，中位無進展生存期為5.3個月；在EGFR突變型患者中，療效獲益更為突出，總體客觀緩解率高達55%，中位無進展生存期為11.1個月。事后亞組分析進一步顯示，相比EGFR野生型患者，EGFR突變患者從蘆康沙妥珠單抗單藥治療中獲益更多。
KL264-01 3A隊列主要結(jié)果
SKB264-II-08研究Part 1進一步驗證了蘆康沙妥珠單抗在EGFR突變型非小細胞肺癌患者中的療效。在64例患者中，截至2024年4月19日，中位隨訪時間為12.7個月，總體客觀緩解率達到34%，疾病控制率達84%，中位緩解持續(xù)時間達9.6個月，中位無進展生存期為9.3個月，中位總生存期尚未達到。
SKB264-II-08研究Part 1主要結(jié)果
獨特機制，EGFR突變激發(fā)蘆康沙妥珠單抗?jié)摿?/strong>
蘆康沙妥珠單抗是一種靶向TROP2的創(chuàng)新ADC，而TROP2作為抗腫瘤治療的理想靶點，在正常組織和細胞中幾乎不表達或低表達，保證了治療的精準性。此外，蘆康沙妥珠單抗采用穩(wěn)定性經(jīng)過優(yōu)化的CL2A連接子，在抗體端通過新一代偶聯(lián)技術(shù)（甲磺?；奏みB接頭）與具有高親和力和靶向性的人源化抗TROP2抗體不可逆偶聯(lián)，在毒素端與自研毒素小分子拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑（T030）偶聯(lián)而成，DAR值高達7.4。
對潛在作用機制的探索表明，EGFR突變可顯著增強蘆康沙妥珠單抗的內(nèi)化活性，這一發(fā)現(xiàn)與臨床結(jié)果相互印證，提示EGFR突變型非小細胞肺癌患者接受蘆康沙妥珠單抗單藥治療或可顯著獲益。
安全性數(shù)據(jù)良好，臨床應用不良反應可控性強
在安全性方面，蘆康沙妥珠單抗表現(xiàn)出良好的耐受性。共107例患者接受了蘆康沙妥珠單抗治療，雖然任意級別治療相關(guān)不良事件（TRAEs）以及3級或以上TRAEs分別為98%和71%，但大多數(shù)患者在對癥治療后能夠迅速恢復。這表明蘆康沙妥珠單抗的安全性整體可控，治療相關(guān)的毒性在充分的支持治療下能夠得到緩解。
未來展望：布局全球Ⅲ期試驗
在中國研究者主導的全球多中心臨床研究推動下，蘆康沙妥珠單抗成功突破TROP2-ADC研發(fā)困局。相較于國際同類藥物在NSCLC領(lǐng)域折戟的困境，張力教授團隊開創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)EGFR突變增強ADC內(nèi)化的機制，并通過KL264-01/SKB264-II-08雙研究驗證“精準富集+廣譜覆蓋”策略，證實蘆康沙妥珠單抗在EGFR突變NSCLC治療中的卓越療效。目前，多項III期臨床試驗正在進行中，全面覆蓋了EGFR突變晚期NSCLC人群，未來有望為該類患者提供更多的治療選擇。
此外，在驅(qū)動基因陰性非小細胞肺癌人群中已開展多項III期臨床研究進一步探索蘆康沙妥珠單抗與其他治療手段（如免疫治療等）的聯(lián)合應用前景。通過不斷優(yōu)化治療方案和精準篩選獲益人群，蘆康沙妥珠單抗有望為晚期非小細胞肺癌患者帶來更大的生存獲益。
團隊成員合影
中山大學腫瘤防治中心趙珅副研究員、吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授、河南省腫瘤醫(yī)院王啟鳴教授、鄭州大學第一附屬醫(yī)院李醒亞教授、中山大學腫瘤防治中心廖君博士、美國德克薩斯大學安德森癌癥中心Jordi Rodon教授、山東省腫瘤醫(yī)院孟祥姣教授、湖南省腫瘤醫(yī)院羅永忠教授為該論文的共同第一作者。中山大學腫瘤防治中心張力教授、方文峰教授為該論文的共同通訊作者。
研究者者簡介：
通訊作者 張力
中山大學腫瘤防治中心二級教授、主任醫(yī)師、博士生導師、肺癌首席專家
中山大學肺癌研究所副所長、科主任導師
國家杰出醫(yī)師、“特支計劃”杰出人才（南粵百杰）、廣東省醫(yī)學領(lǐng)軍人才、吳階平-保羅·楊森醫(yī)學藥學獎獲得者
中國抗癌協(xié)會（CACA）腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會候任主任委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫治療專家委員會候任主任委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌專家委員會副主任委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤支持與康復治療專家委員會副主任委員
國家重點研發(fā)計劃“精準醫(yī)學研究”肺癌的診療規(guī)范及應用方案的精準化研究項目負責人
通訊作者 方文峰
中山大學腫瘤防治中心主任醫(yī)師、教授、博士生導師，華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室PI
國家高層次人才項目青年人才、廣東省特支計劃百千萬工程青年拔尖人才、廣東省杰出青醫(yī)學人才、廣州市珠江科技新星
中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌專委會委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）鼻咽癌專委會委員
中國抗癌協(xié)會（CACA）肺癌專委會委員
廣東省抗癌協(xié)會鼻咽癌專業(yè)青委會副主委
廣東省醫(yī)學會精準醫(yī)學與分子診斷專委會副主委
廣東省臨床醫(yī)學會真實世界臨床研究專委會副主委
第一作者 趙珅
中山大學腫瘤防治中心副研究員、副主任醫(yī)師、碩士生導師
中山大學臨床醫(yī)學八年制
廣東省臨床醫(yī)學會肺癌精準治療與臨床研究專業(yè)委員會秘書
廣東省抗癌協(xié)會化療專業(yè)委員會青委會委員
2023年CSCO“35位最具潛力青年腫瘤醫(yī)生”
研究方向：肺癌靶向治療、免疫治療的臨床及轉(zhuǎn)化研究
主持課題：國家自然科學基金、中國博士后基金、中山大學腫瘤防治中心優(yōu)秀青年人才項目、中國科協(xié)科技智庫青年人才計劃
文章發(fā)表：Lancet Oncol，Cancer Cell，Nat Commun，J Thorac Oncol，J Hematol Oncol
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