灣區(qū)時(shí)訊（編輯/劉秀 通訊員/文朝陽 陳鋆 鄭敏珊 ）5月30日，中山大學(xué)腫瘤防治中心康鐵邦、武遠(yuǎn)眾團(tuán)隊(duì)在Science發(fā)表了題為“ASB7是H3K9me3表觀遺傳的負(fù)向調(diào)控分子”的研究論文。該研究揭示了ASB7擴(kuò)增導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定并賦予腫瘤對(duì)PARPi敏感性，未來或可能為ASB7擴(kuò)增型腫瘤患者提供新的治療方向。

組蛋白H3第9位賴氨酸三甲基化（H3K9me3）在維持異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、基因沉默和DNA損傷修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，H3K9me3失調(diào)可導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定及癌癥發(fā)生發(fā)展。H3K9me3的建立依賴于閱讀器HP1對(duì)已有修飾的識(shí)別，進(jìn)而招募書寫器甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1，后者通過甲基化鄰近組蛋白形成“讀-寫”正反饋循環(huán)。這一過程必須被嚴(yán)格調(diào)控，以防止H3K9me3過度沉積和異染色質(zhì)異常形成，從而避免細(xì)胞損傷。但目前在高等生物體內(nèi)限制這種正反饋以維持H3K9me3表觀遺傳穩(wěn)態(tài)的具體機(jī)制仍不清楚。

研究團(tuán)隊(duì)通過全基因組范圍的CRISPR-Cas9遺傳學(xué)篩選，發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶ASB7是H3K9me3的核心負(fù)調(diào)控因子。在調(diào)控機(jī)制上，H3K9me3的閱讀器HP1可招募ASB7至異染色質(zhì)區(qū)域降解SUV39H1，這一過程受到細(xì)胞周期激酶CDK1-Cyclin B1嚴(yán)密控制，進(jìn)入有絲分裂M期后，CDK1磷酸化ASB7并阻斷其對(duì)SUV39H1的泛素化降解，保障了H3K9me3在隨后細(xì)胞周期中的重建。該研究表明，在哺乳動(dòng)物體細(xì)胞（含腫瘤細(xì)胞）中，“讀-寫-降解”平衡，而非經(jīng)典的“讀-寫-擦除”平衡，可能是H3K9me3維持表觀遺傳穩(wěn)態(tài)的基本機(jī)制。

圖1. HP1-SUV39H1-ASB7介導(dǎo)的“讀-寫-降解”平衡控制H3K9me3表觀遺傳

DNA雙鏈斷裂損傷位點(diǎn)會(huì)發(fā)生H3K9me3修飾，進(jìn)而激活下游級(jí)聯(lián)損傷修復(fù)通路。ASB7在多種腫瘤中呈現(xiàn)擴(kuò)增狀態(tài)，這導(dǎo)致雙鏈斷裂位點(diǎn)的H3K9me3修飾水平不足，進(jìn)而引起同源重組修復(fù)受損。細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，ASB7高表達(dá)增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑的敏感性。該結(jié)果提示，ASB7擴(kuò)增型腫瘤患者可能是PARP抑制劑的潛在獲益人群。

圖2. ASB7擴(kuò)增賦予腫瘤對(duì)PARP抑制劑敏感性

中山大學(xué)腫瘤防治中心實(shí)驗(yàn)研究部周立文特聘副研究員、陳振軒碩士研究生、中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄒葉子博士研究生為該論文共同第一作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心實(shí)驗(yàn)研究部康鐵邦研究員、武遠(yuǎn)眾副研究員為該論文通訊作者。

通訊作者簡介

康鐵邦

研究員，國家杰青、國家高層次人才?，F(xiàn)任華南惡性腫瘤防治全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任、中國細(xì)胞生物學(xué)會(huì)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)分會(huì)會(huì)長。以通訊作者在國際學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表70多篇研究論文，包括Science, Nat Cancer, Nat Cell Biol, Cell Res（4篇）, JCI （2篇）, Nat Commun等，獲發(fā)明專利5項(xiàng)。先后主持4項(xiàng)國家基金委重點(diǎn)項(xiàng)目，擔(dān)任過科技部“973”項(xiàng)目、重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目等課題負(fù)責(zé)人。

武遠(yuǎn)眾

副研究員，從事腫瘤表觀遺傳研究，關(guān)注蛋白質(zhì)修飾異常如何介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄失調(diào)及基因組不穩(wěn)定，并探索潛在靶向干預(yù)策略。相關(guān)成果以（共同）通訊、第一作者發(fā)表于Science，Nat Cancer，Cell Res，Nat Commun，NAR，STTT等雜志。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq7408?sessionid=511868241