灣區(qū)時(shí)訊 2023年7月26日，中山大學(xué)腫瘤防治中心傅劍華、楊弘、習(xí)勉團(tuán)隊(duì)開展的特瑞普利單抗聯(lián)合新輔助放化療治療局晚期食管鱗癌（ESCC）的NEOCRTEC1901研究于國際權(quán)威期刊eClinicalMedicine發(fā)表。該研究是國際上首項(xiàng)報(bào)告PD-1單抗聯(lián)合新輔助放化療（NCRT）治療食管鱗癌有效性和安全性的Ⅱ期試驗(yàn)。
研究結(jié)果表明，特瑞普利單抗聯(lián)合新輔助放化療方案顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，病理完全緩解（pCR）率達(dá)到50%，且安全性可接受，從而為免疫治療在局部晚期可手術(shù)食管癌的應(yīng)用提供了最新的有力證據(jù)。
食管癌是全球第七大常見癌癥。在中國，其每年新發(fā)病例和死亡病例占全球的一半以上，這其中超過90%的中國食管癌患者為食管鱗癌。新輔助放化療（NCRT）聯(lián)合手術(shù)是局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療策略，但術(shù)后5年內(nèi)仍有超過40%的患者會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或死亡。因此，臨床上迫切需要有效的新策略以提高患者生存。
近年來，以PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫治療顯著改善了多個(gè)瘤種患者的生存結(jié)局?；诙囗?xiàng)Ⅲ期臨床研究的結(jié)果，PD-1單抗聯(lián)合化療已成為晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。JUPITER-6研究中，與單獨(dú)化療相比，晚期食管鱗癌患者采用特瑞普利單抗聯(lián)合化療顯著改善了無進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）。在新輔助放化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1單抗可能具有協(xié)同抗腫瘤活性，有望提升局部晚期食管鱗癌的療效。既往已有幾項(xiàng)研究報(bào)道了新輔助PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合新輔助放化療在食管癌的療效和安全性，但研究結(jié)果并不一致；多數(shù)研究在西方國家進(jìn)行，僅入組食管或食管胃交界處腺癌患者。本項(xiàng)研究旨在探索新輔助特瑞普利單抗聯(lián)合新輔助放化療在可切除局部晚期食管鱗癌患者的療效和安全性。
2019年12月至2021年7月，44例食管鱗癌患者于中山大學(xué)腫瘤防治中心入組。所有患者同時(shí)接受放療（44Gy/20F）、化療（第1、8、15和22天，紫杉醇50mg/m2+順鉑25mg/m2）和特瑞普利單抗（第1和22天，240mg）治療。在新輔助治療后6~8周內(nèi)，患者接受手術(shù)。2015年7月至2022年3月，86例接受標(biāo)準(zhǔn)新輔助放化療的匹配患者作為對(duì)照組，與研究組結(jié)果進(jìn)行比較。主要終點(diǎn)為病理完全緩解率，次要終點(diǎn)為治療相關(guān)不良事件和R0切除率等。
所有患者均接受新輔助治療，其中42例完成食管切除術(shù)，21例達(dá)到病理完全緩解（50%；95%CI 35%~65%），2例（5%）患者為ypT0N+。與對(duì)照組相比，研究組的病理完全緩解率更高，但未達(dá)顯著性差異（50% vs. 36%，P=0.19）。且無論P(yáng)D-L1 CPS評(píng)分或TPS評(píng)分如何，不同PD-L1表達(dá)水平患者的病理完全緩解率均無顯著差異。R0切除率為98%。TRG評(píng)分為：TRG 0 (55 %)，TRG 1 (26%)，TRG 2 (19%)。3/4級(jí)不良事件發(fā)生率為20%。圍手術(shù)期并發(fā)癥方面，吻合口瘺5例（12%），氣管瘺3例（7%），氣管瘺導(dǎo)致術(shù)后死亡1例（2%）。
腫瘤對(duì)新輔助治療的反應(yīng)
（A）接受手術(shù)的入組患者的TRG評(píng)分（n=42）
（B）2例PD-L1高表達(dá)或低表達(dá)達(dá)到pCR的患者的代表性影像學(xué)和免疫組化圖像
（C）pCR率與PD-L1 CPS的關(guān)系
（D）TRG評(píng)分與PD-L1表達(dá)的關(guān)系
新輔助治療期間治療相關(guān)不良事件
新輔助放化療后病理完全緩解率是食管癌的獨(dú)立有利預(yù)后因素?；诩韧彻馨┗颊咝螺o助放化療治療的研究數(shù)據(jù)，其病理完全緩解率為25%~43%。在當(dāng)前研究中，新輔助特瑞普利單抗聯(lián)合新輔助放化療的pCR率為50%，優(yōu)于既往新輔助放化療研究中的結(jié)果。
既往CheckMate 648、KENOTE-590和ESCORT-1等多個(gè)研究一致證明PD-1單抗聯(lián)合化療在晚期食管癌的療效與PD-L1表達(dá)之間存在正相關(guān)，PD-L1狀態(tài)已成為晚期食管癌免疫治療的首選生物標(biāo)志物。然而，該研究并未顯示PD-L1表達(dá)與病理完全緩解率之間的相關(guān)性，提示PD-L1在接受聯(lián)合治療的局部晚期食管癌中的預(yù)測(cè)價(jià)值可能很有限。
綜上，盡管特瑞普利單抗聯(lián)合新輔助放化療在食管鱗癌患者中未顯著優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)的病理完全緩解率，但該方案顯示出良好的有效性和可接受的安全性。該研究結(jié)果以及現(xiàn)有證據(jù)可能支持PD-1單抗聯(lián)合新輔助放化療作為局部晚期食管鱗癌的治療選擇。特瑞普利單抗聯(lián)合新輔助放化療有望成為局部晚期食管鱗癌安全有效的新策略，值得進(jìn)一步開展Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究。
楊弘主任醫(yī)師、習(xí)勉主任醫(yī)師、傅劍華教授為該論文的共同通訊作者，陳銳博士、劉乾文主任醫(yī)師、李巧巧主任醫(yī)師、祝喻甲副主任醫(yī)師、趙磊主任醫(yī)師、劉施亮副主任醫(yī)師為共同第一作者。
研究者簡介：
通訊作者：傅劍華教授
中山大學(xué)腫瘤防治中心胸科教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師
食管癌外科首席專家
廣東省食管癌研究所所長
中國抗癌協(xié)會(huì)食管癌專業(yè)委員會(huì)第六屆委員會(huì)副主任委員
中國抗癌協(xié)會(huì)縱隔腫瘤專業(yè)委員會(huì)第一屆委員會(huì)副主任委員
中國醫(yī)師協(xié)會(huì)胸外科醫(yī)師分會(huì)第四屆委員會(huì)副會(huì)長
中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）第三屆常務(wù)理事
國家癌癥中心（NCC）國家腫瘤質(zhì)控中心食管癌質(zhì)控專家委員會(huì)委員
廣東省抗癌協(xié)會(huì)食管癌專業(yè)委員會(huì)第四屆委員會(huì)主任委員
廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)胸外科醫(yī)師分會(huì)第三屆委員會(huì)主任委員
廣東省抗癌協(xié)會(huì)第五屆理事會(huì)理事
廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)第六屆委員會(huì)副主任委員
通訊作者：楊弘主任醫(yī)師
中山大學(xué)腫瘤防治中心胸科主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、廣東省杰出青年醫(yī)學(xué)人才
廣東省食管癌研究所副所長
華南惡性腫瘤防治全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立PI
中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)青年專家委員會(huì)常務(wù)委員
中國抗癌協(xié)會(huì)食管癌專業(yè)委員會(huì)委員
廣東省抗癌協(xié)會(huì)食管癌專委會(huì)副主任委員
廣東省胸部腫瘤防治研究會(huì)靶向治療專業(yè)委員會(huì)主任委員
廣東省藥學(xué)會(huì)第一屆胸外科專家委員會(huì)副主任委員
近5年來，以第一/共一/通訊作者共發(fā)表高水平文章20余篇，其中大于10分的8篇，論著單篇影響因子最高50.739分，總影響因子200余分。主持國家級(jí)重大項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目等
通訊作者：習(xí)勉主任醫(yī)師
中山大學(xué)腫瘤防治中心放療科主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師
廣東省食管癌研究所副所長
中山大學(xué)腫瘤防治中心優(yōu)秀青年人才
中山大學(xué)腫瘤防治中心青年臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)家
中國抗癌協(xié)會(huì)食管癌專業(yè)委員會(huì)委員
中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腫瘤放療專委會(huì)常委
廣東省抗癌協(xié)會(huì)食管癌專業(yè)委員會(huì)常委
廣東省抗癌協(xié)會(huì)肝癌專委會(huì)青委會(huì)常委承擔(dān)多項(xiàng)國家級(jí)、省部級(jí)課題，以第一/通訊作者發(fā)表高水平論著40余篇
通訊員/楊弘 趙現(xiàn)廷 陳鋆
編輯/劉秀
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