灣區(qū)時(shí)訊（編輯/劉秀 通訊員/文朝陽 陳鋆 趙現(xiàn)廷 ）6月18日，中山大學(xué)腫瘤防治中心曾木圣、鐘茜教授團(tuán)隊(duì)在國際頂級(jí)期刊《自然》（Nature）發(fā)表了關(guān)于EB病毒（EBV）感染機(jī)制研究的突破性研究成果。在前期建立的EBV高效感染模型基礎(chǔ)上，該研究首次發(fā)現(xiàn)R9AP分子是EBV感染B淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞的通用型關(guān)鍵受體，顛覆了B淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞分別采用完全不同受體感染EBV的傳統(tǒng)認(rèn)知，為深刻理解EBV感染機(jī)制和新型EBV高效疫苗靶標(biāo)確認(rèn)提供科學(xué)依據(jù)。
EBV是一種γ-皰疹病毒，與多種疾病相關(guān)，包括傳染性單核細(xì)胞增多癥、多發(fā)性硬化癥、慢性活動(dòng)性EBV感染、自身免疫性疾病（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）以及多種腫瘤（如鼻咽癌、EBV相關(guān)性胃癌、NK/T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及伯基特淋巴瘤）。EBV主要感染B淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞。雖然科學(xué)家早就發(fā)現(xiàn)了EBV感染B細(xì)胞的關(guān)鍵受體CD21（CR2）和HLA-Ⅱ，但EBV如何感染上皮細(xì)胞一直是個(gè)謎團(tuán)。曾木圣教授團(tuán)隊(duì)此前通過首創(chuàng)的EBV體外高效上皮細(xì)胞感染模型，已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多個(gè)EBV感染上皮細(xì)胞的關(guān)鍵受體（如介導(dǎo)黏附的NMHC-IIA、介導(dǎo)內(nèi)化的NRP1及觸發(fā)膜融合的EphA2）。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為EBV利用截然不同的受體感染這兩類細(xì)胞。然而，gH/gL和gB糖蛋白是EBV感染所有宿主細(xì)胞所必需的，且針對(duì)gH/gL的中和抗體能同時(shí)阻斷EBV感染B細(xì)胞和上皮細(xì)胞，這提示可能存在一種通用型關(guān)鍵受體，但長期以來未被發(fā)現(xiàn)。
研究機(jī)制示意圖
曾木圣教授團(tuán)隊(duì)利用早期建立的EBV高效感染鼻咽上皮細(xì)胞模型進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)敲低R9AP顯著降低感染效率。進(jìn)一步在多種上皮細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞系中驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)R9AP基因沉默/敲除、R9AP衍生肽或抗R9AP單抗均能顯著抑制EBV感染，而過表達(dá)R9AP則促進(jìn)感染。這證明R9AP在EBV進(jìn)入兩類主要宿主細(xì)胞過程中均起關(guān)鍵作用。解決了EBV領(lǐng)域長期存在的關(guān)鍵科學(xué)難題——“是否存在通用受體介導(dǎo)其感染主要宿主細(xì)胞”，徹底顛覆了“EBV感染B細(xì)胞與上皮細(xì)胞受體截然不同”的傳統(tǒng)認(rèn)知。
研究結(jié)果表明，R9AP不僅存在于視網(wǎng)膜感光細(xì)胞（既往認(rèn)知），也表達(dá)于外周血/扁桃體B細(xì)胞、多種上皮細(xì)胞及EBV相關(guān)腫瘤細(xì)胞中。既往認(rèn)為R9AP的N端1-210氨基酸（1-210aa）僅定位于胞內(nèi)，本研究通過預(yù)測(cè)及實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其N端亦可定位于細(xì)胞膜外，直接與EBV接觸介導(dǎo)感染，首次揭示了R9AP在細(xì)胞膜的雙向定位能力，拓展了對(duì)其生物學(xué)作用的理解。
通過免疫共沉淀及融合等實(shí)驗(yàn)明確了R9AP與gH/gL復(fù)合物的直接相互作用及其在融合中的核心作用，為后續(xù)開發(fā)靶向該通路的高效、廣譜抗EBV藥物和疫苗提供了直接的分子靶標(biāo)和堅(jiān)實(shí)的病毒學(xué)基礎(chǔ)。研究還闡明了R9AP在兩類細(xì)胞中分別與已知的關(guān)鍵受體（B細(xì)胞中的HLA-Ⅱ和上皮細(xì)胞中的EphA2）協(xié)作，觸發(fā)相似的病毒膜融合過程，從而彌合了兩種細(xì)胞受體譜系的差異，揭示了高度統(tǒng)一的EBV感染核心機(jī)制，為理解這一核心過程提供了統(tǒng)一的理論框架。
中山大學(xué)腫瘤防治中心曾木圣教授、鐘茜教授為本文的共同通訊作者。李燕副主任醫(yī)師、張華副教授、孫聰博士及董曉東博士為本文的共同第一作者。研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等基金支持。
研究者簡介：
最后通訊作者：曾木圣
中山大學(xué)腫瘤防治中心副主任、副院長,“國際EB病毒及相關(guān)疾病研究協(xié)會(huì)”主席、中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤微環(huán)境專業(yè)委員會(huì)主委、廣東省腫瘤免疫與疫苗工程技術(shù)研究中心主任及2024 Gordon Research Conference鼻咽癌國際會(huì)議主席。入選國家高層次人才、“南粵百杰”和第九屆國家衛(wèi)生健康突出貢獻(xiàn)中青年專家等。獲國家杰出青年科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃2項(xiàng)及多項(xiàng)國自然重點(diǎn)項(xiàng)目。長期專注于EB病毒致癌機(jī)制與靶向干預(yù)研究，首次發(fā)現(xiàn)EB病毒感染上皮細(xì)胞受體，闡明EB病毒感染和致癌機(jī)制，建立EB病毒創(chuàng)新疫苗體系，研發(fā)出多個(gè)候選疫苗成果并簽署轉(zhuǎn)化協(xié)議，發(fā)現(xiàn)并鑒定上皮-免疫雙特征腫瘤細(xì)胞新亞型。以通訊或共同通訊作者在Nature, Nat Microbiol(x2), Cell Host & Microbe, Cell Res, Cancer Cell, Lancet DH, PNAS，J Clin Invest等國際主流期刊發(fā)表論文60多篇。以第一完成人分別獲國家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)(2023)，高等學(xué)?？茖W(xué)研究優(yōu)秀成果獎(jiǎng)（2022）、廣東省自然科學(xué)獎(jiǎng)(2018和2023)和中國抗癌協(xié)會(huì)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。H指數(shù)73。
共同通訊作者：鐘茜
中山大學(xué)腫瘤防治中心教授，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)病毒腫瘤學(xué)專委會(huì)常委及青年委員會(huì)副主委。作為科研基金負(fù)責(zé)人分別承擔(dān)了慢病2030項(xiàng)目課題、科技部“863青年科學(xué)家”項(xiàng)目，多項(xiàng)國自然項(xiàng)目等，研究成果分別發(fā)表于Nature, Cell Host & Microbe, Cell res, Lancet Dig. Health, STTT, Nat Commun., Adv. Sci, Med., Cell Death Diff, Cell Rep Med, Genome Med., EBioMedicine, JITC, CCR, Cell Rep等雜志上。目前重點(diǎn)著眼于中國高發(fā)特色腫瘤如鼻咽癌，食管癌等，結(jié)合多組學(xué)鑒定與發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物，研發(fā)新的檢測(cè)技術(shù)和探尋干預(yù)新策略。
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